两例gglman综合征临床分析

两例gglman综合征临床分析

kimberman综合征（gs）也称为家族性低血钾，是一种常见的染色体隐性遗传因素。临床特点：低血钾、低血镁、低尿钙、代谢性碱性中毒物质、肾素-血管紧张素-羧酮系统激活。以下回顾性分析我院17例GS患者的临床表现、实验室检查、诊断和治疗方法,以便于早期诊断和治疗。1对象和方法1.1gs患者的年龄分布2006年1月1日~2011年7月1日在解放军总医院住院治疗的17例GS患者。其中男性11例,女性6例。年龄12~58岁[平均年龄:(34.1±12.1)岁]。病程1月~31年。所有患者无低钾血症家族史。1.2血管紧张素及醛固酮与ald水平回顾性搜集所有患者入院化验结果,包括血尿电解质、血气分析、肾功能、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)及醛固酮(Ald)水平。卧立位试验检测血浆肾素活性(PRA),超声检查双肾及肾上腺,并计算尿钙肌酐比值(尿Ca/Cr)。2例患者在签署知情同意书后,接受肾穿刺活检。2结果2.1患者的血压情况17例患者入院前均未明确诊断,以“低血钾原因待查”入院。其中1例患者外院误诊为“Bartter综合征”。临床表现包括:四肢软瘫(8/17),双下肢无力(15/17),夜尿增加(6/17),多饮多尿(5/17),心悸胸闷(4/17),手足抽搐(6/17),体质量下降(3/17)。患者血压均正常,收缩压平均(118.7±14.7)mmHg,舒张压为(75.6±8.3)mmHg。5例存在甲状腺多发结节,3例合并甲状腺机能亢进,2例伴有桥本氏甲状腺炎。2.2血镁及流经酶生化检查:入院时17例患者血钾最低值为(2.49±0.48)mmol/L,病程中血钾最低值为(2.09±0.40)mmol/L。24h尿钾(75.82±36.44)mmol高于正常,CO2结合力(30.54±3.32)mmol/L。血气分析显示代谢性碱中毒,血pH7.44±0.02,碱剩余(4.14±1.81)mmol/L。血镁为(0.51±0.07)mmol/L,低于正常值0.66mmol/L。10例24h尿镁(3.13±2.06)mmol,17例尿Ca/Cr均小于0.2,6例患者血钠、氯低于正常值。其余患者钠、血氯、肾功能均正常。激素测定:所有患者均进行了标准的卧立位试验,检测卧立位的PRA、AT和Ald。全部患者ATⅡ高于正常,立位PRA均大于12μg/(L·h),卧位PRA大于(7.95±3.10)μg/(L·h),其中6例高于12μg/(L·h)。5例立位Ald与9例卧位Ald高于正常(表1)。2.3肾实质损害4例患者行肾脏超声检查,1例正常,1例双肾慢性肾实质损害,2例肾囊肿;7例患者行肾上腺CT检查,4例正常,3例肾上腺增生或可见小结节影(未治疗)。2.4肾活力在2例患者签署知情同意书后,进行B超引导下肾穿刺活检,1例提示肾间质损害,另1例为轻度肾小管间质损害,肾内动脉硬化,未见肾小球病变。2.5口服安体散氨片17例接受补钾治疗,每日口服氯化钾3.0~9.0g或口服10%氯化钾溶液30~120ml。15例患者给予门冬氨酸钾镁片3~6片/d(每片含门冬氨酸镁0.14g,门冬氨酸钾0.158g)。12例口服安体舒通60mg/d,2例口服氨苯喋啶片150mg/d。4例口服消炎痛75mg/d。其中1例单纯氯化钾治疗,2例氯化钾和门冬氨酸钾镁片联用,14例氯化钾、安体舒通(或氨苯喋啶片)和门冬氨酸钾镁片联用。治疗后症状均有所缓解,出院复查血钾为(2.92±0.39)mmol/L,血镁(0.59±0.11)mmol/L。1例血钾恢复正常,3例血镁恢复正常。3gs与gs的关系1966年,Gitelman等首次报道了3例22~47岁的女性患者,临床表现类似Bartter综合征(BS),但同时伴有低血镁、低尿钙。随后,这一系列异常被称为GS。GS发病率较低,患病率估计约为1/40000,在高加索人群中杂合子患病率约为1%,是最常见的家族遗传性肾小管疾病之一。本研究中17例患者除1例在外院误诊为“BS”外,其他均未确诊,且仅给予补钾等对症治疗,说明目前对GS还缺乏认识,容易造成误诊和漏诊。GS发病与位于16号染色体长臂上的SLC12A3基因突变有关。SLC12A3基因编码噻嗪类利尿剂敏感的Na+/Cl-共同转运体(thiazidesensitivesodiumchloridecotransporter,Na-Clcotransporter,NCCT)。NCCT由12个跨膜结构域组成,氨基端及羧基端均位于细胞内。人NCCT主要表达在肾远曲小管。基因突变使正常的肾小管Na+/Cl-联合转运功能受损,导致远端集合管对Na+和Cl-重吸收障碍。结果出现NaCl的丢失、低血容量、低血压和代谢性碱中毒,而继发性肾素、醛固酮水平上升,使Na+经皮质集合管上皮细胞Na+通道的重吸收增加,有利于增加H+和K+的分泌。由于Na+/Cl-联合转运异常可使细胞内Cl-的超级化作用减弱,Ca2+回吸收增加,尿钙减少。血镁水平下降可能是因为在醛固酮的作用下,管腔侧Na+重吸收增加形成了管腔侧负电位,通过Mg2+/Na+交换增加而使尿镁增多、血镁降低。GS通常发病年龄晚,多在青春后期或成年后起病,并伴有短暂的肌无力和手足搐搦,GS患者还常伴有腹痛,呕吐和发烧,尤其是面部感觉异常经常发生。值得注意的是,一些病人除了因成年软骨钙质沉积病导致的肿胀、局部发热外无任何症状。GS与BS不同的生化特点为:除了有低血钾性代谢性碱中毒等外,还伴有低尿钙、低血镁、高尿镁。GS患者尿Ca/Cr<0.2,而BS患者尿Ca/Cr>0.2。GS患者100%有低血镁,尿镁增多。低血钾和低血镁延长心肌细胞的动作电位,增加发生心律失常的风险,50%的GS患者的心电图表明,QT间隔轻度或中度延长。17例患者中虽然有6例有发作性手足抽搐症状,但查血钙均正常。研究表明,GS患者血钙可为高、低或正常,但患者仍可有手足抽搐症状,其原因可能是严重低镁血症抑制了甲状旁腺激素(PTH)的合成和释放,肾脏和骨骼对PTH的作用产生抵抗以及严重低镁血症损害了不依赖于PTH的骨钙释放。另外,代谢性碱中毒时,血浆中钙与白蛋白结合增加,游离钙水平相对下降也可能是手足抽搐的原因。GS激素测定显示,由于远端肾小管对氯化钠重吸收减少,导致肾性失水失盐,低血容量,故导致RAS激活,肾素、血管紧张素Ⅱ及醛固酮水平增加。然而,醛固酮也可以正常,原因可能是低血钾对肾上腺有直接抑制作用。BS患者的血前列腺素(PG)E2往往是升高的,而GS患者绝大多数PGE2为正常,据此有研究者认为应用环氧化酶抑制剂治疗GS效果不佳。因此,根据上述临床表现,实验室检查满足低血钾、低血镁、低尿钙、尿Ca/Cr<0.2等及肾素、血管紧张素Ⅱ增高,即可诊断GS。本研究观察到17例患者中10例合并甲状腺疾病,其中3例甲状腺机能亢进,5例结节性甲状腺肿,2例桥本氏甲状腺炎。有文献报道结节性甲状腺肿和桥本氏甲状腺炎是多基因遗传疾病,为易感基因与环境因素共同作用的结果。目前尚无研究证实,甲状腺疾病与SLC12A3基因相关,所以GS与其为两个相互独立的疾病。值得鉴别诊断的是GS患者和甲亢患者都可能以低血钾为首发表现,但甲亢的低血钾多为一过性低血钾,数小时起病,病程一般不超过2d,不经过治疗血钾亦可恢复正常。由于是短时间内大量的钾离子转移到细胞内,所以甲亢患者的尿钾不高。另一方面,在过高的甲状腺激素刺激下,骨细胞会使骨转换增强,尿磷和尿钙可以增加,这些特点与GS明显不同。若甲亢患者持续性低钾并伴有低血镁,可能合并GS。GS还可以合并其他肾小球疾病,如局灶性节段性肾小球硬化症。本研究中2例肾穿刺显示肾间质损害,1例肾脏超声显示双肾慢性肾实质损害,考虑可能与患者长期低血钾有关(该患者病史长达16年)。另有3例患者肾上腺CT显示左侧肾上腺增生或小结节影,病理性质不明,是否与GS有关尚不清楚。GS目前尚无法治愈,治疗主要是减轻症状,纠正血清电解质异常。大多数患者需要口服或静脉补钾,必要时联合保钾利尿剂,如醛固酮拮抗剂安体舒通等。同时注意适当补充镁剂,持续补镁不仅可以改善低镁血症,预防抽搐发作,同时也有助于纠正低血钾、酸碱平衡和低尿钙。大剂量补镁会引起腹泻,频繁的腹泻限制镁的吸收,导致吸收的镁从尿中排泄,因此补充镁剂的疗效往往不尽如人意。国外应用MgCl2,同时补充镁离子和氯离子,但目前我国大多数采用门冬氨酸钾镁片,疗效仍然需要进一步观察。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物被有些研究者推荐采用,既可以减少血管紧张素Ⅱ和醛固酮的分泌,又能抑制远曲小管钾的分泌,减少进入逆向重吸收钾的量,避免持续浪费钾。国外个别病例报道,服用ACEI类药物可以导致症状性低血压,但症状持续时间短暂,可以通过起始小剂量应用得到改善。本组17例患者均接受联合应用门冬氨酸钾镁和(或)补钾、消炎痛和安体舒通等治疗,大多数症状出现减轻现象,但出院时血镁、血钾仍低于正常。仅1例患者血钾和3例患者血镁恢复正常,其原因可能是复查电解质时治疗时间比较短,这也说明患者的低血镁、低血