开展喉部反应性咽炎的研究进展

开展喉部反应性咽炎的研究进展

对于胃食管反流（ger）的发病率，以往的研究主要是为了防止胃食管反流。在美国进行的一项电话民意调查中得出,20%的人1个月至少有3次有症状的GER发作,44%的人1个月至少发作1次。目前对反流相关性咽喉炎的发病率还没有确切的统计结果,据一项研究估计,来耳鼻咽喉科门诊就诊的患者中有10%的人存在反流症状和体征。[发病机制]正常生理状态下,抵抗胃酸反流的机制包括下食管括约肌(loweresophagealsphincter,LES)、横膈脚、食管体部的蠕动、上食管括约肌(upperesophagealsphincter,UES)和上食管反射。LES是一存在于远端食管的3～4cm的肌肉带。静息时LES为高压区,吞咽时LES松弛使食物进入胃内,吞咽后LES又保持高压,以防止胃内容物反流入食管。某些食物如巧克力、烟草、薄荷、高脂食物以及酒类会降低括约肌固有张力而增加反流的可能性。与吞咽动作伴随的食管蠕动可以帮助清除胃酸-胃蛋白酶的接触。所以食管蠕动障碍会导致或加重胃食管反流。UES是由咽缩肌,即下咽部括约肌的一部分构成的。与LES相同,吞咽时UES松弛以利食物通过,吞咽后保持关闭以防止反流。随着年龄的增长,咽缩肌的静息压自发性下降,睡眠时也同样会出现这种情况。最后,上食道区域的防御反射例如不自主吞咽,声门关闭反射,以及咳嗽反射也都能帮助抵抗胃液反流。通常意义上所说的GER其定义为胃内容物通过LES反流入食管。大量反流可引起以反酸、烧心、吞咽困难等症状为特征的胃食管反流性疾病(gastroesophagealrefluxdisease,GERD)。事实上,健康人都会发生胃食管反流,但不会产生症状和组织学改变。这被认为是一种正常的生理现象。只有胃食管反流引起了任何有症状的状态或组织病理学改变时,才被称为GERD。而咽喉反流(laryngopharyngealreflux,LPR)是由于咽喉部的黏膜缺少针对于胃酸-胃蛋白酶的抗反流机制,导致与胃酸接触的黏膜表面损伤。这种病变程度与反流物的成分、反流频率以及持续时间有关。反流引起咽喉部病变的具体机制主要有两种假设:一是认为胃酸-胃蛋白酶对咽喉部黏膜以及周围组织的直接损伤,通过pH值监测,我们发现胃酸可以突破UES而达到咽喉部区域。而另一方面,与食管相比喉部黏膜本身对胃酸的损伤更为敏感,缺乏对胃酸的抵抗机制。在这方面已经有许多动物模型被证实。另外,部分患者UES压力不恰当降低,尤其在自发性UES松弛、夜间仰卧或食后打嗝时发生。内外因素联合作用导致咽喉部黏膜损伤。另一种观点认为食管和支气管树存在共同的胚胎起源,且都由迷走神经支配,远端食管胃酸引起迷走神经反射导致支气管收缩,反复清嗓动作,咳嗽,最后导致黏膜损伤。也可能这两种机制共同作用以导致食管外反流的病理改变。[咽喉反流与咽喉部疾病的关系]自从1968年Delahunty与Cherry率先报道了酸反流与喉后部肉芽肿的关系以来,又有很多研究描述了咽喉反流咽喉部疾病的相关性。最常见的相关喉部疾病为后部喉炎,以声门后壁的水肿、肥厚以及红斑为特征。在咽喉反流的患者中,后部喉炎的报道率达到70%。其他表现包括慢性喉炎、接触性肉芽肿、声带任克水肿、声门下狭窄、喉息肉、杓状软骨固定和喉癌等。咽喉部症状主要包括发音障碍(71%)、慢性咳嗽(51%)、咽部异物感(47%)、频繁清嗓动作(42%)和吞咽困难(35%)等。其典型体征包括杓间区的红斑、水肿、结节性或溃疡性病变和肉芽肿等。虽然GERD患者同时有喉部症状可能预示着食管外反流的存在,但目前研究发现没有特异性的咽部或喉部症状可以来区分是否真正存在食管外反流。Belafsky等制定了一项包括有9条自测项目的反流症状指数(refluxsymptomindex,RSI)评分来评价LPR的严重度,并建议评分超过13分即为异常。[咽喉反流与胃食管反流的区别]自1991年Koufman报道了大量存在LPR的病例以后,人们对于LPR与GERD这两者之间存在的差异研究较多。发现大多数LPR患者没有“烧心”这一胃食管反流最常见症状。利用食道测压和24小时双电极pH值监测的数据证实,LPR与GERD的反流方式和机制也是不同的。LPR患者的反流大多发生于直立位(白天)而且食管蠕动和胃酸清除是正常的,而GERD患者的反流主要发生于仰卧位(夜间)并伴有食管蠕动障碍和胃酸暴露时间的延长。有反流性咽喉炎的患者只是反流物到达近端食管和上咽部的几率增加,而远端食管反流事件与那些仅有GERD而没有咽喉部症状的患者没有差异。在许多LPR患者,胃食管反流的量和持续时间都在正常范围之内,不至于产生“烧心”和食管炎,但较为“脆弱”的喉黏膜上皮还是出现了损伤。对于食管来说,1天出现50次的反流都被认为是正常的。但在咽喉部,1周出现3次反流就可以产生有意义的病理改变。这种易感性的不同导致了喉黏膜上皮与食管黏膜上皮在内外防御机制上的不同。[诊断方法]主要包括纤维喉镜检查、24小时pH值监测、食管测压、核素扫描、食管造影和诊断性治疗等。纤维喉镜下可见到杓状软骨、杓间区及会厌表面的红斑,杓间区的鹅卵石样外观,声带水肿,声带肉芽肿以及接触性溃疡,声门下分泌物聚积。Belafsky等制定了一项纤维喉镜下判断咽喉反流的体征量表。但这些表现都是非特异性的,许多其他因素如吸烟和饮酒都会有类似改变,而且不同检查者之间所得出的结论差异很大。近来有学者提出用免疫法测定喉部痰液中胃蛋白酶以证实是否有LPR存在,不失为一种高效而非侵袭性的观察方法,值得继续研究和完善诊断标准。24小时pH值监测目前仍被认为是诊断反流性疾病的“金标准”。本文对其使用和诊断方法以及存在的问题做一简单介绍。自1964年,Miller等人首先提出在体内留置pH值管以监测胃酸分泌的方法以来,这种方法一直在不断改进。特别是80年代以后,出现了双电极或三电极多探头pH值监测设备,使其成为了目前诊断反流性疾病最可靠的方法。这种方法最大的优点在于其可以通过对患者整日的监测来捕捉那些间歇出现的反流事件,客观反映生理状态下食管内的pH值变化,确定有无反流存在,了解反流与症状间的关系,鉴别生理性和病理性反流。目前,pH值监测在电极的数量,准确安放位置和干扰因素方面还没有共识。单探头pH值管通常被用来监测有无胃食管反流,而对于耳鼻咽喉科有关的咽喉反流来说,现常用的双探头pH值监测在敏感性和特异性方面都优于单探头监测,因为在WakeForest大学的嗓音中心进行的调查中发现,59%(155/262)的食管外反流患者其远端食管在立位,仰卧位以及酸暴露时间都属于正常,如果没有咽部传感器,就会产生许多假阴性结果。检测之前,两个传感器分别放入pH值=1和pH值=7的缓冲液中校准。所有患者必须停用质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPI)至少1周,H2受体拮抗剂或胃动力药停用4天。在监测前6小时或监测中不能使用抗酸剂。患者被要求把监测期间所有的活动记录下来,包括饮食时间、饮食种类、躺下睡觉以及反酸症状出现的时间,次日做数据分析。数据采集包括了直立位和仰卧位pH值<4的次数及时间百分数,直立位和仰卧位各自的最长发作时间。所有的反流事件都被严格的复查以排除人为伪象。用餐时间在分析时被排除,以减少食物对监测的影响。所有的患者在监测期间被鼓励正常饮食以及活动,但尽量避免食用果汁和可乐等酸性物质。安置电极的方法主要有两种。第一种是运用食管测压设备来确定电极的准确位置,这种方法是在80年代被提出的,具体操作是运用食管测压仪分别测定上、下食管括约肌的上缘位置和长度,记录前鼻孔至两括约肌上缘的距离。pH值管根据其两个电极的距离不同有多种选择,如10cm、15cm、18cm和20cm等。两个电极的位置分别放在距LES上方5cm处(远端食道传感点,简称PH1),UES上缘附近(近端喉部传感点,简称PH2)。例如测得的上、下食管括约肌上缘距前鼻孔距离分别为17cm和40cm,那么远端PH1距前鼻孔的距离即为35cm,此值减去上食管括约肌距前鼻孔的距离17cm后,即可得出两电极之间的距离,本例为18cm。这样就可以选择上述不同规格的pH值管来确保两传感点的位置准确。食道测压的意义还在于可以了解括约肌静息、松弛和吞咽时的压力变化以及食管蠕动等。这里所要指出的是,LES上方5cm这个位置是目前研究胃食管反流公认的,现制定的判断胃食管反流的标准也是大量研究以该点测得的数据为准而得出的。另外一种安放电极的方法是依靠纤维喉镜引导直视下进行,这种方法在90年代才出现。在直视下把双探头导管插入以使PH2正好被食管黏膜包围,PH1在其以下15cm或20cm处,这是一个固定的距离,由pH值管本身的型号决定。与前一种方法相比,直视下安放PH2更为准确,但却不能准确定位PH1及其与LES的位置关系,故不能提供有无胃食管反流的证据,而只能说明有无食管外反流。Johnson等把以上两种方法做了比较,发现依靠纤维喉镜直视下安放PH2的准确性可以达到70%,但PH1的位置存在很大的误差,分别为3%(15cm间距传感器)和40%(20cm间距传感器),因此不能用于诊断GERD。但如果监测pH值的目的只是为了观察咽喉反流,那么这种方法是可取的。对于PH2的精确位置,现在还没有统一的标准。有人把其放在距UES上方1cm和2cm处,或就在UES水平。在一项回顾性研究中,把近几年运用不同的PH2位置标准(分别位于UES上缘以下0.5cm,UES上缘以上1cm、2cm、4cm)所得出的研究数据进行统计学分析发现,越靠近UES,测得的咽喉反流发病率就越高。但这种差异很难确定究竟是因为pH值管安放位置的不同还是由于各个研究者所采用的入选标准、研究方法、个体操作差异及诊断标准不同所造成的。而Sivarao等认为,无论打算把PH2放哪个位置,都不可能很精确。因为咽缩肌本身会随着吞咽动作向前向上运动,因此PH2与UES之间的距离也会随着每次吞咽而变化。另有一些研究证实,下咽部传感器的位置不必要很精确,Evans等把传感器分别放于UES上方1cm、2cm和3cm处所测得的酸反流发作次数的差异很小,对诊断没有影响。对于近端食管内酸接触的正常值,大部分研究是一致的:越靠近近端,食管酸暴露时间越短,反流次数越少;在UES远端,总的食管酸暴露时间应小于1%,直立位pH值<4的时间应少于1.5%,而仰卧位应该没有反流的发作。而对于咽部正常值,争论更多:与食管相比,一旦UES被“突破”,咽喉部组织没有有效的抗反流机制来抵抗胃酸-胃蛋白酶造成的损伤。仅仅一次食管外反流,也是有临床意义的。很早以前Delahunty曾经在用狗实验发现,任何食管外的酸接触都是病理性的。但这并不意味着正常人绝对不能有食管外反流,有研究表明在20%的正常人群中,存在咽部酸反流。Smit认为24小时内有3次以内的食管外反流可能是正常的,但这些存在无症状食管外反流的患者将会成为咽喉部疾病的高危人群。判断pH值监测中所发现的食管外反流是否异常应因人而异:对于存在声门上狭窄、喉水肿、白斑或复发性肉芽肿的患者,出现一次咽喉反流都会产生较大的影响,需要坚持抗酸治疗;对于一个咽喉部检查完全正常的健康人来说,即使存在一次或两次咽喉反流,也没有太大的影响,除非其过度用嗓,受到喉部外伤或经历麻醉插管后,因这部分人有发生咽喉部疾病的易感性,咽喉部黏膜长期遭受胃酸的损伤,一旦触发因素出现(如麻醉插管),很快会出现咽喉部疾病。判断咽喉反流的标准:①pH值下降至<4.0;②咽喉部pH值的下降与远端传感器pH值同时发生,或在其发生以后立即出现,咽喉部pH值的最低值应大于远端食管处的最低值;③pH值的下降不是在进食或吞咽时发生;④近端感受器的pH值下降是快速的,而不是逐渐的(有研究机构建议pH值从开始下降至达到最低点总时间不超过30秒)。只有同时符合以上四项,才能被称为一次咽喉反流。pH值监测异常定义为喉咽部总的反流次数等于或超过3次,或近端食管pH值<4的总时间等于或超过1%。而近来德克萨斯州嗓音中心在对30名健康人进行24小时咽喉部pH值监测后得出反流次数>6.9或反流面积指数>6.3,可作为判断病理性咽喉反流病的标准。值得注意的是,如果喉咽部PH2的位置过高,则会出现由于电路阻抗的改变而出现假反流伪象。这主要是因为与喉咽部黏膜直接接触的传感器由于各种原因突然脱离黏膜或电极干燥而造成的,表现为咽部pH值先于食管部pH值的下降或pH值逐渐降到4以下后快速恢复,此时食管远端电极不应有pH值<4。其他例如进食酸性食物如咖啡、酒等可引起所有电极pH值快速改变。消化道残渣和分泌物以及咽部传感器的移动也会出现伪象。[治疗]在治疗方面,建议改变生活方式应先于药物治疗或至少与药物治疗同步进行。包括食物和饮料的限制、减肥、戒烟酒、避免夜间用餐及改变睡姿等。而与胃食管反流的治疗所不同的是,LPR的治疗需要更严格的抑酸。目前国际上公认的首选药物为PPI。Park等在2005年发表了一项8年前瞻性研究的结果,在这项研究中,把怀疑是由于咽喉反流造成的咽喉炎患者分为三组,分别给予PPI,一日两次;PPI加夜间H2受体拮抗剂,一日两次;PPI,一日一次。发现前两组在两个月后治疗的有效率相同,均为50%,而第三组只有28%。而在将第三组的药物剂量改为PPI,一日两次,4个月后有效率从28%提高到54%。而前两组的有效率分别为63%和80%,从而得出结论,一日两次的PPI药物治疗是经验性治疗咽喉反流的最佳剂量。在对PPI类药物作用机制的研究方面,PPI药物作用靶位为H+-K+-ATP酶这一存在于壁细胞内的胃酸产生过程中的关键酶。最近在人类尸体解剖中发现喉黏膜下的腺体内存在H+-K+-ATP酶。因此在具有反流性咽喉炎患者中使用PPI类药物,可能是作用于人类喉部的这一腺体。[咽喉反流与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征】以往的研究对GERD与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructivesleepapneahypopneasyndrome,OSAHS)的关系研究较多,发现两者存在明显的相关性,且运用持续正压通气治疗OS-AHS以及抑酸药治疗GERD都会对GERD或OS-AHS有所改善。目前观点认为,由于睡眠时气道阻塞,呼吸驱动力增加,吸气时胸腔负压和食管内负压明显增加,导致食管括约肌的跨膈压增大,胃内容物通过“吸允”作用反流入食管。钟旭等研究证实食管最低负压的降低与GER间有着良好的时间相关性。而对于某些OSAHS患者中LPR的发病率关注很少。在我们临床工作中,经常听OS-AHS患者诉说夜间被憋醒或呛醒时感觉口腔里有大量“酸水”现象。现在研究发现,OSAHS患者存在着气道炎症,口咽、软腭和喉部的黏膜感觉异常并且咽喉部感觉异常与呼