甲状腺手术后甲状旁腺功能下降症的发病机制

甲状腺手术后甲状旁腺功能下降症的发病机制

甲状腺功能减退（hpp）是新生儿和儿童常见的钙血症原因之一。这种疾病是由甲状腺素（pth）分泌减少和（或）功能障碍引起的。临床特征主要为低血钙引起的症状,低钙血症及高磷血症。在儿童HPP众多的病因中,以特发性HPP多见,患病率为0.72/10万,假性HPP患病率为0.34/10万。1hpp的发生机制在PTH合成、释放及与受体结合发挥生理效应的全过程中,任何环节的障碍均可导致HPP的发生。其病因主要包括PTH的生成减少、分泌抑制以及作用障碍3类。1.1发育不全伴问题PTH合成障碍主要有特发性和继发性两类病因,儿童以特发性HPP多见。其中多数为散发性,病因仍不明确,无家族发病现象。发病年龄较晚,多在儿童期发病。随着对血清PTH、1,25(OH)2D3及尿cAMP检测技术的发展,部分特发性HPP的病因已明确,1/3的患者血中能检测到甲状旁腺抗体,提示其病因与自身免疫有关。特发性HPP中极少数为家族性,有多种遗传方式,常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及性连隐性遗传。常表现为甲状旁腺发育不全伴多发畸形和(或)脏器功能异常,也可为单纯甲状旁腺不发育或功能低下。22q11缺失综合征,为一组常染色体显性遗传性甲状旁腺发育不全伴多发畸形,发病率为出生活产婴儿的13.2/10万,包括DiGeorge综合征,为甲状旁腺和胸腺不发育,伴心血管异常、头面部畸形及免疫功能异常;Velocardiofa-cial综合征,甲状旁腺不发育伴有心脏畸形和胸腺不发育;Conotrunca综合征,甲状旁腺不发育伴有头面部畸形,如耳位低、鼻根部宽而突出及智力障碍等。其发病可从新生儿期严重低钙血症到年长儿童HPP。Barakat综合征和Kenny-Caffey综合征,特点为有发作性低血钙、长骨骨髓腔狭窄、身材矮小及远视。家族性肾病、耳聋及HPP患者甲状旁腺组织缺失。家族性特发性HPP为甲状旁腺特异性转录因子GCMB突变所致,表现为单一甲状旁腺缺失,不伴有其他畸形。继发性HPP,常见于甲状腺切除术后。Demidchik等对740例因患甲状腺肿瘤行甲状腺切除术后的儿童进行了长期随访发现发生永久性HPP为12.3%。自身免疫机制导致甲状旁腺组织破坏引起HPP,可表现为单独发生自身免疫性甲状旁腺炎,也可为自身免疫性多内分泌腺病1型的一部分。该病为常染色体隐性遗传,多在3岁前发病,除发生HPP外,常并发白色念珠菌病、Addison病、斑秃或全部脱发、吸收不良、恶性贫血、慢性肝炎、白癜风和1型糖尿病等,病人血中能检测到PTH抗体。Kearns-Sayre综合征,一种线粒体肌病,由于细胞内代谢异常,导致PTH合成障碍。新生儿期HPP多为暂时性甲状旁腺功能低下,可能与甲状旁腺发育不成熟及激素合成酶发育延迟使PTH合成低有关。正常新生儿脐血PTH较低,出生后72h内升高可达正常婴儿水平。在出生后72h发生低血钙,为新生儿早期低钙血症,多见于早产儿、出生窒息和糖尿病母亲婴儿。出生72h后发生低血钙为新生儿晚期低钙血症,可持续数日至数周,表现为对低钙血症不足的PTH反应,这一现象随着时间延长而改善。另外,当孕母患有甲状旁腺功能亢进时,新生儿发生的暂时性低血钙是由于胎儿暴露于高血钙环境,其甲状旁腺功能受抑制所致。1.2低镁特殊血压病组聚合酶pth在儿童影响PTH分泌的因素较常见的有低镁血症。低镁血症引起的甲旁减为暂时性PTH分泌障碍,在低血镁纠正后可以逆转。镁对PTH分泌的调节与钙相似,高镁血症抑制PTH释放,低镁血症促进其分泌。在生理状况下,以钙调节为主,镁调节作用微弱,当镁的变化重于钙变化的程度时才对PTH分泌产生影响。严重低镁血症引起细胞内缺镁,可以干扰PTH正常的分泌机制,出现反常的调节效应,即抑制PTH释放。目前认为这种反常效应的机制为细胞内低镁,激活了G蛋白中α亚基,这一过程模拟了钙敏感受体激活效应,导致PTH分泌的抑制。这类病人在严重的低钙、低镁血症的同时,血清PTH水平也极低。地中海贫血含铁血黄素沉积症病人过量的铁、Wilson病铜在甲状旁腺的沉积可以造成持续性PTH分泌障碍。Shamshirsaz等]对220例β地中海贫血的儿童进行了内分泌功能随访,发现有7.6%的患者并发有HPP。1.3pth的临床表现主要为外周靶组织对PTH无反应,PTH抵抗的一类疾病。假性甲旁减(PHP)者具有HPP的症状和体征,甲状旁腺正常或增生,PTH水平升高,可伴有独特骨骼畸形及发育缺陷。致病基因定位于20q13.11,GNAS1基因突变,参与编码GTP结合蛋白α亚基。缺陷可存在于PTH受体、腺苷酸环化酶及G蛋白。临床分为5型:Ⅰ型PHP,其又分为Ⅰa、Ⅰb及Ⅰc亚型,Ⅱ型PHP和假-假性甲旁减(PPHP),以Ⅰ型PHP最常见。Ⅰa型为刺激性G蛋白α亚基的失活性突变,Ⅰb型与母源性GNAS外显子A/B失甲基化有关,Ⅰc型Gs正常。Ⅰa及Ⅰc型,对PTH及其他激素有抵抗,并有Albright遗传性骨营养不良(AHO)的特征。Ⅰb型,只对PTH抵抗,无AHO畸形。Ⅱ型PHP,不伴AHO畸形,Gsα活性正常,对外源性PTH刺激呈现正常的cAMP反应,为细胞对信号无反应。PPHP是Ⅰa型PHP的变异型,临床特征与其相似,但病情较轻。有报道认为其病因与Gsα活性降低有关。假性特发性HPP,是PTH作用障碍的另一原因,是由于甲状旁腺分泌无活性的PTH所致,病因尚不清楚。临床表现为典型的HPP,PTH水平高。对外源性PTH反应正常。2减少血循环中的钙的吸收PTH合成分泌不足或不能发挥生理效应是HPP病理生理改变的核心,引起低血钙、高血磷,尿钙、尿磷降低。PTH低水平致使骨细胞及破骨细胞溶解吸收骨矿物质的功能减弱,使骨库中补充血循环中的钙量减少;低PTH使1α羟化酶活性降低,1,25(OH)2D3合成减少,而转化为24,25(OH)2D3增多,降低了肠道中钙的吸收,并使钙沉积于骨基质中;低PTH还使肾小管重吸收钙量减少;这些病理改变均导致低钙血症的发生。高磷血症是由于PTH不足使肾小管重吸收磷增多致使磷储积血液中所致。低钙血症使神经肌肉兴奋性增加,引起手足搐搦。低血钙引起血管痉挛,使组织局部供血不足,导致外胚层器官营养性损害。由于骨转换速度减慢,磷与钙沉积于皮下、关节周围及颅内组织,引起异位钙化。3低血钙性血症的表现不同原因引起的HPP,临床表现具有共同性,主要表现为急、慢性低钙血症的症状。临床症状的轻重取决于血离子钙减低的程度及其下降的速度。长期慢性严重低钙血症患者可以很少有症状,而在婴幼儿期常见到的腹泻、呕吐、碱中毒可快速降低血离子钙浓度,引起低钙惊厥。急性低钙血症是儿童的急症并威胁生命。严重时可发生中枢神经系统症状,表现为惊厥及意识丧失。心血管系统的异常主要表现为传导阻滞、QT间期延长致室性心律失常,心肌收缩力减弱致心力衰竭。进展较缓者起初表现为肌肉疼痛和挛缩,进而麻木、强直、手足搐搦、佛斯特征和陶氏征阳性。低钙血症还可使植物神经兴奋,引起平滑肌痉挛导致喉痉挛和支气管痉挛,发生呼吸困难;肠痉挛致使腹痛、腹泻;胆道痉挛引起胆绞痛;膀胱痉挛致尿频、尿急;小动脉痉挛引起偏头痛、心绞痛及雷诺现象。慢性低钙血症使患儿出牙延迟,不规则,牙釉质形成不良。皮肤干燥有鳞屑。手足指甲薄脆有横沟。病程长者可出现视乳头水肿、颅内压升高,并出现神经精神症状,如烦躁易激惹、乏力感、性格改变、智力低下、癫疒间样发作。异位钙化在基底节可引起锥体外系症状,如手足徐动、共济失调等。钙化在关节周围可引起关节强直、疼痛。钙化在晶体可出白内障。现除急、慢性低钙血症的症状,不同病因的患者还伴随有原发病的表现,如多发畸形、自身免疫性多内分泌腺病、免疫缺陷及AHO畸形等。4血钙、磷、pth的检测HPP的诊断包括典型的临床表现及实验室证据。特征性的生化改变为:(1)血钙下降,血清钙<2mmol/L,常低于1.25～1.75mmol/L以下。由于钙是以蛋白结合钙及游离钙的形式存在于血清中,在判断血钙水平时,应参考血清白蛋白水平进行调整。以血清白蛋白40g/L为基数,白蛋白每下降1g,血钙测定值应增加0.2mmol/L。(2)血磷升高,高于2.26～3.88mmol/L。(3)碱性磷酸酶正常或减低,1,25-(OH)2D3减低。(4)24h尿钙、尿磷降低。(5)血清PTH浓度多数减低,也可在正常范围。由于血钙降低对甲状旁腺是强刺激,PTH应呈倍数的增加。因此,低血钙时PTH在正常范围,应视为其水平降低。PHP及假性特发性HPP时PTH明显升高。(6)尿cAMP减少,但在注射PTH后尿排cAMP和磷增加,可与假性HPP鉴别。影像学检查:X线手骨片有时可见到掌骨骨密度增加,头颅CT可见基底节钙化。心电图检查:QT间欺延长、T波低平、可伴传导阻滞。儿童HPP除不同病因间进行鉴别外,还应与其他原因引起低钙血症的疾病相鉴别。在儿童阶段最常见的应与维生素D缺乏或功能障碍引起低钙血症区别。该病患者血磷偏低,碱性磷酸酶升高,腕部骨X线片可见佝偻病的改变。另外,还应与低血镁鉴别,低血镁亦可有搐搦,低血镁患者亦可使PTH分泌下降而引起低血钙。5d或d类d制剂治疗的目标为纠正急、慢性低钙血症。急性低钙血症抽搐时,应即刻静脉给予10%葡萄糖酸钙5～10mL,加入适量的5%～10%的葡萄糖液,以0.5～1.0mL/min的速度滴入。根据血钙水平1d可输入1～3次,使搐搦症状缓解。同时给予骨化三醇每日0.25μg口服,以0.125～0.500μg/d的剂量维持,最大量1～2μg/d。在难治性低钙血症时,应注意低镁血症的可能。血镁水平低于0.7mmol/L时,应补充镁剂。慢性低钙血症的治疗原则为控制症状,减少并发症的发生,避免维生素D中毒。控制的目标是尽可能小剂量应用维生素D,使血钙维持在2.13～2.25mmol/L这一相对恒定的范围,即使患者临床无症状,又可以减少超出此范围所引起的尿钙排量增加而导致尿路结石。治疗措施包括(1)补充钙剂,增加钙的摄入。每日元素钙的需要量为1.5～3.0g,应选择含元素钙高的制剂,分3～4次口服。目前国内常用的钙制剂元素钙的含量为:葡萄糖酸钙9.3%、乳酸钙13%、氯化钙27%、碳酸钙40%。(2)补充维生素D剂,促进钙从肠道吸收。维生素D及其衍生物有多种制剂,其疗效受诸多因素的影响。维生素D2及D3在肝脏转化为25-(OH)D3,再经肾脏的1α羟化酶作用转化为具有生物活性的1,25(OH)2D3。在有肝肾疾病及PTH不足时,这类D制剂就不能转变为具生物活性的1,25(OH)2D3而作用减弱。目前主张应用能直接发挥生物效应的骨化三醇1,25(OH)2D3,其疗效快,停药后作用消失也快,无蓄积作用。用量为0.25～1.5μg/