人卫版药理学第8版 02 药动学

第2章

药物代谢动力学Chapter2Pharmacokinetics本章内容第1节药物分子的跨膜转运第2节药物的体内过程第3节房室模型第4节药物消除动力学第5节药物体内的时量关系第6节药物代谢动力学参数第7节药物剂量的设计与优化【目的要求】

1．掌握机体对药物吸收、分布、代谢、排泄的基本规律；掌握药代动力学一些基本参数的含义；2．熟悉药物跨膜转运的类型、特点及影响因素；熟悉药代动力学时量曲线及多次给药时血药浓度的变化；3．了解房室模型、维持剂量。药物代谢动力学(药动学)研究药物的体内过程(吸收、分布、转化、排泄),并运用数学原理和方法阐述药物在体内的量变规律。研究机体对药物的作用（机体如何对药物进行处理）。研究血液药物浓度随时间的变化规律。药物的体内处置过程

AnalysisoftheReasonsforFailure

（Drugresearchanddevelopment）药物通过细胞膜的方式被动转运：简单扩散滤过易化扩散主动转运滤过简单扩散载体转运：主动转运易化扩散简单扩散载体转运主动转运易化扩散药物跨膜转运方式药物跨膜转运方式易化扩散主动转运简单扩散跨膜扩散滤过水溶性扩散被动转运（一）简单扩散(simplediffusion)顺梯度差：高---→

低浓度相等时，扩散停止；不消耗能量；无竞争抑制；受药物脂溶性、极性、分子量、解离度影响。离子障（iontrapping）：分子状态(非解离型)药物疏水亲脂,易通过细胞膜;而离子型药物极性高,不易通过细胞膜脂质层。根据

Handerson-Hasselbach

公式：弱酸性药物：弱碱性药物：HA=H++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH－lg[A-][HA]10pH-pKa[A-][HA]=离子型非离子型pH=pKa[HA]=[A-]BH+=H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH－lg[B][BH+]10pKa-pH[BH+]=[B]pH=pKa[BH+]=[B]（一）简单扩散（simplediffusion）绝大多数药物为弱酸/弱碱,体内不同程度解离。当pKa与pH的差值以数学值增减时，离子型与非离子型浓度的比值以指数值相应变化。胃液pH0.9-1.5，弱酸性药物易吸收；肠液pH5-8，弱酸和弱碱性药物均可吸收；尿pH5.5-8，碱化尿液酸性药物重吸收↓,排泄↑,如苯巴比妥（pKa=7.4）。

（二）滤过（filtration）分子量小的水溶性物质在流体静压或渗透压的作用下，通过膜孔由膜的一侧转运到另一侧，如肾小球滤过。（三）载体转运

（carrier-mediatedtransport）

1）需要载体2）特异性（选择性）3）饱和性4）竞争性

易化扩散：顺梯度差，不耗能。如VitB12主动转运：逆梯度差，耗能。如肾小管分泌第2节药物的体内过程吸收（absorption）指药物自给药部位进入血液循环的过程

iv不存在吸收相。吸收快→显效快(急症)吸收多→作用强给药途径不同→吸收过程与特点也不同（一）胃肠道给药1.口服（peros，po）:吸收方式：简单扩散吸收部位：主要在小肠吸收，少数弱酸性药在胃吸收。影响因素：饮水量，是否空腹，胃肠蠕动度及pH，药物颗粒大小，胃肠道内容物的理化性质等。胃肠道各部位的吸收面积(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07口服吸收特点：首关消除(firstpasselimination)

首关效应(firstpasseffect)：

从胃肠道吸收进入门静脉系统的药物，在到达全身血循环之前首先经肝脏代谢灭活，使进入体循环药量↓、药效↓。important2.舌下给药:

几无首关消除。3.直肠给药:

在很大程度上避免首关消除。(二)胃肠道外给药1.注射给药静脉注射(intravenous，iv):起效迅速肌肉注射(intramuscular，im):可用较大剂量皮下注射(subcutaneous，sc):慢，刺激致痛2.吸入给药:肺泡表面积大(100-200m2),血流丰富3.局部用药：在皮肤粘膜局部用药产生局部作用4.舌下给药药物的分布及影响因素药物从血循环到达机体各部位和组织的过程(或进入细胞间液和细胞内液的过程）。特点：不均匀、不同步。影响因素：?影响药物分布的因素：血浆蛋白结合率：概念、特点2.局部器官血流量：分布速度，再分布3.药物与组织细胞的亲和力:

脂溶性药物与脂肪；四环素与骨骼、牙齿4.体液pH和药物理化性质5.体内屏障:血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障1.血浆蛋白结合率概念：药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。药物与血浆蛋白结合符合公式：D+PDP[D][P][DP][D][DP][PT]KD

+[D]决定因素：游离型药物浓度[D]、血浆蛋白量[PT]、药物与蛋白亲和力即解离常数KD

。KD药物与血浆蛋白结合的特点可逆性，结合量与[D]、[PT]和KD有关；DP分子变大，不易通过生物膜，活性暂时消失，药物在血液中的暂存形式；饱和性，结合位点有限。非特异性、竞争性：药物之间或与内源性产物结合率高的药物消除慢，作用时间长。酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物与α1-酸性糖蛋白结合。体液的pH值和药物的解离度cellPH7.0细胞间液pH7.4cell弱碱性药弱酸性药血液pH↑：？cellcellcell细胞间液pH7.4cellpH7.0cell细胞间液pH7.4cell5.体内屏障（1）血脑屏障

(blood-brainbarrier，BBB)（2）胎盘屏障(placentabarrier)（3）血眼屏障(blood-eyebarrier)血-脑屏障

(blood-brainbarrier，BBB)P-糖蛋白(P-gp)是BBB的重要成分，主位于脑毛细血管的腔膜面上，起“外排泵”作用，使简单扩散进入脑毛细血管内皮细胞的药物泵回血液。目前单克隆抗体及P-gp抑制药的使用，可提高某些药物的脑内浓度。甘露醇、高血压、炎症可改变BBB通透性。药物的代谢（metabolism)

生物转化（biotransformation）

药物在体内发生的化学结构的变化。(一)代谢的结果：

1.灭活：活性↓/-，多数药物

2.活化:

无/低活性→有/高活性

3.理化性质改变:

极性↑,水溶性↑,分子↓

有些药物不经代谢，原形排出。（二）代谢的部位

主要是肝；其次是肠（中药）、肾、肺、血浆（酯酶）

（三）代谢的步骤与方式

I相反应:氧化,还原,水解→多数药灭活

II相反应：结合→形成水溶性代谢物（三）代谢的步骤与方式(结合)(氧化、还原、水解等)结合物第二相反应代谢物第一相反应药物羟化脱胺环氧化脱氢脱硫偶氮基/硝基还原脱卤还原酯键水解酰胺键水解酰肼水解苷类水解葡萄糖醛酸结合硫酸结合乙酰化结合氨基酸结合谷胱甘肽结合甲基化结合(四)代谢的主要酶系统1.专一性酶:

特异性转化某些结构基团.如MAO,AChE2.非专一性酶：肝药酶：肝微粒体混合功能氧化酶系统,主要为细胞色素P450单氧化酶系(CYP450酶),是肝内药物代谢的主要酶系统。important细胞色素P450单氧化酶系(CYP450)CYP是一个超家族，依次分为家族、亚家族、酶个体。现已查明CYP3

和CYP2C与药物代谢有关。CYP2D6和

CYP2C酶活性和水平个体差异大据统计，约有1/3药物可被CYP3A4代谢。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6肝药酶的特点：

important1.专一性差：代谢多种药物；2.个体差异大：因遗传、年龄、营养、疾病而异3.酶活性有限：单位时间内代谢底物量少；4.酶活性易受外界因素（如药物）的影响：如：酶诱导剂(乙醇、苯巴比妥)，酶抑制剂（氯霉素）。酶诱导剂与酶抑制剂：酶诱导剂：使药酶活性↑或合成↑的药物，能使合用的底物药物代谢加快。如苯巴比妥（自身诱导）、苯妥英钠等。酶抑制剂：使药酶活性↓或合成↓的药物，能使合用的底物药物代谢减慢。如异烟肼、氯霉素、西咪替丁等。药物的排泄(excretion)药物的原型或代谢物从排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。（一）排泄的共同规律：

1.多以被动转运方式；

2.多数药物部分以原形、部分以代谢物形式；

3.若药物在某排泄器官浓度较高，则对该器官既有治疗价值，也有不良反应；

4.排泄器官功能↓→药物排泄↓。（二）排泄途径：1.肾脏排泄—最主要排泄方式：滤过、肾小管分泌。

影响因素：1）肾脏功能2）肾血流量

3）竞争性抑制4）尿液pH用药注意：尿液颜色，肾功↓

Kidney99%的H20和脂溶性药物

酸性碱性尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min

滤过 主动分泌重吸收2.消化道排泄：(1)胃肠道粘膜：被动扩散：碱性药物血浓度很高时可向胃内扩散，如吗啡中毒后洗胃。主动分泌：肠上皮P-糖蛋白(2)胆汁排泄：胆汁中药物及其产物由胆道→肠→粪。胆汁排泄的特点：肝肠循环(hepato-enteralcirculation)：自胆汁排入小肠的药物，部分可再吸收，然后经肝入血循环，这种肝、胆汁、小肠之间的循环称－。

important肝肠循环多的药血药浓度↓慢，作用久。LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct3.其他排泄途径唾液腺、汗腺：利福平肺脏：挥发性药物，如乙醇

乳腺：乳汁偏酸性

头发、皮肤：如重金属房室概念与房室模型

一室模型：药物转运速率相同，药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。房室容积=Vd

二室模型：中央室:药物首先分布于血流丰富的组织器官如心肝肾肺脑。周边室:药物然后分布到血流少的组织器官如肌肉、脂肪、皮肤、骨髓。一室模型药物转运速率高；瞬时达平衡；机体为一均匀整体。Dke二室模型中央室周边室Dke药物分布至各部位的速度不同；时量曲线分为分布相、消除相。Ct=Ae-αt+Be-βt

Ct=Ae-αt+Be-βtα及β分别为分布相（A）及消除相（B）的消除速率常数。药物消除动力学消除=分布+代谢+排泄消除速度用半衰期（t1/2）表示药物消除过程中血药浓度的衰减规律：

dC/dt=-kCn

当n=1时，为一级消除动力学（恒比消除）当n=0时，为零级消除动力学（恒量消除）

一、一级消除动力学:dC/dt=-keC11.单位时间内消除比例恒定,消除药量不定(恒比消除)2.药物消除速率与血药浓度成正比；3.t1/2恒定，t1/2=0.693/ke；

4.血药浓度与时间呈指数方程关系：Ct=Co·e-ket,

纵坐标取对数时，药-时曲线成直线；5.剂量↑血药浓度↑，但不能缩短到达Css的时间，也不能按比例延长药物消除完毕的时间；6.大多数药物治疗量时按恒比消除。

important二、零级消除动力学：dC/dt=-koCo1.单位时间内消除药量恒定(恒量消除)；2.消除速度与血药浓度无关，以最大消除量消除；3.t1/2不定，t1/2=0.5Co/ko；4.药－时曲线是直线：Ct=Co－kot,

纵坐标取对数时变为曲线；5.剂量↑可以超比例↑血药浓度，大大延长消除时间，易蓄积中毒；6.机体消除功能↓或用量过大超过机体最大消除能力时，药物按此方式消除。020406080100零级151050100时间时间零级ClogC一级一级零级与一级消除动力学的药-时曲线第5节体内药物的时量关系一、药-时关系与药-时曲线：

单个剂量一次静脉或口服给药后，不同时间的血浆药物浓度变化。二、曲线下面积（areaundercurve,AUC）：

一次给药的药－时曲线下所覆盖的面积，反映进入体循环药物的相对量。三、血浆药物的稳态浓度（steady-stateconcentration,Css)药-时曲线及AUCDrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线0时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一次给药的药-时曲线药-时曲线(时－量曲线)的意义：即血药浓度－时间曲线，可定量地反映药物在体内的动态变化，用于治疗药物监测（TheraputicDrugMonitoring,TDM）。时－量曲线上的参数:三区段：潜伏期、有效期、残留期峰值浓度Cmax、达峰时间Tpeak二区段：吸收分布过程、代谢排泄过程静脉注射无潜伏期同一药物，采用不同给药途径，其时－量曲线的潜伏期、有效期、残留期、Cmax、Tmax不同第6节药动学重要参数半衰期（t1/2）生物利用度（F）表观分布容积（Vd）清除率（CL）一、半衰期（halflifetime，t1/2）一般指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需时间，反映体内药物消除速度。恒比消除t1/2与血药浓度无关，

t1/2=0.693ket1/2=0.5C0k0一级消除动力学零级消除动力学半衰期(t1/2)的意义：反映药物消除速度和机体消除能力；确定给药剂量、给药间隔；计算血药浓度、作用时间；药物分类的依据：

超短效，短效，中效，长效，超长效；5.预测药物到达Css时间、消除时间：根据t1/2预测到达Css时间、消除时间：按恒比消除的药物，单次给药后或停药后，约经5个t1/2基本消除（约97%）；按恒比消除的药物，连续恒速或分次恒量给药，约经5个t1/2达Css；若首次剂量增大（负荷量）可迅速达Css

，但仅适用于安全范围大、起效慢的药物。一级动力学消除与累积量半衰期体内残留被消除反复用药个数药量(%)药量(%)累积量（%）15050502257575312.587.587.546.2593.7593.75

53.1396.8896.88

61.5698.4498.4470.7899.2299.22时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.5

9497药物的体内蓄积和消除半衰期的关系二、生物利用度(bioavailability,F)经任何给药途径给予一定剂量的药物后，到达全身血循环药物的百分率。

A(进入体循环药量)

F=

×100%

D(用药剂量)静脉给药F=

？