医学遗传学-基因和染色体课件

第二章基因

Gene本书的学习内容（22学时）第1章：绪论（1学时）第2章：基因（2.5学时）第4章：染色体（第1、4节：1学时）第5章：单基因病（4学时）第6章：线粒体遗传病（1学时）第7章：多基因遗传病（2学时）第8章：染色体病（3.5学时）第9章：群体遗传学（3学时）第10章：生化遗传学（2学时）第13章：肿瘤遗传学（2学时）第一节基因的结构与功能

一、DNA的分子结构与组成二、DNA存在的形式基因组(genome)单倍体细胞所含的全部DNA构成一个基因组，DNA全长约3.2×109bp。包括1～22号常染色体和X、Y性染色体上的全部DNA，约含有2-2.5万个基因。（一）高度重复顺序长度：2bp～300bp比例：约10%，由一些短的DNA序列呈串联重复排列。拷贝数：106～108包括:卫星DNA和反向重复序列。1.卫星DNA（satelliteDNA）构成：着丝粒、端粒、Y染色体长臂上的异染色质区卫星峰中GC含量少于主带中的GC含量2.反向重复顺序是两个顺序相同的互补拷贝在同一条DNA链上反向排列而成的，可进行链内碱基配对。一种为互补拷贝间有间隔顺序，链内配对可形成发夹结构。

另一种为回文顺序：即互补拷贝间无间隔。高度重复顺序不能转录和翻译，其功能为：维持染色体结构间隔结构基因同源染色体联会（二）中度重复顺序：

比例：30％

长度：300～7000bp

拷贝数：102～105功能：大多数无编码功能，主要是一些分散重复DNA序列。分两类：1.短分散元件（SINE）长度300-500bp，散在分布在基因组中，拷贝数目可达到105以上。如Alu家族,人基因组中大量分散存在,约有50万-70万份拷贝，相当于平均5kb就有一个Alu序列。

作用位点：AG↓CT

Alu家族功能：转录调节DNA复制的启动hnRNA的加工

2.长分散元件（LINE）长度5000-7000bp，重复次数为102-104。如KpnI家族，功能不清。

KpnⅠ酶切（三）单一顺序(uniquesequence):在基因组中只出现一次或很少几次

比例:约占60%-65%

长度:约800-1000bp

功能:大多数结构基因(编码蛋白质和酶的基因)为单一顺序。三、基因及其结构（一）基因（Gene）的定义：从分子遗传学水平，基因是合成一种有功能的多肽链或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。

（二）断裂基因(splitgene)

绝大多数真核生物的结构基因是不连续的，中间被不编码的插入顺序隔开。形成镶嵌排列的形式，称为断裂基因。真核生物基因的分子结构主要有四部分：外显子(exon)：结构基因中可以编码氨基酸的核酸顺序，可以转录和翻译。内含子(intron)：结构基因中起间隔作用的顺序，可以转录、不能翻译。外显子和内含子接头：GT—AG法则。侧翼顺序(flankingsequence)：第一个和最后一个外显子的两侧不被转录的非编码区，起调控基因表达的作用。(三)侧翼顺序1.启动子（promotor）：位于转录起始点上游，与RNA聚合酶结合，启动和促进基因转录过程的一段核酸序列。2.增强子（enhancer）:

位于转录起始点上游或下游的一段DNA序列，提高转录效率。作用无方向性，可远距离发挥作用，具有组织特异性。3.终止子（terminator）:位于结构基因末端起终止转录作用的一段DNA序列。(1)TATAbox

：组成:5’TATAA/TAA/T3’位置:位于转录起始点上游19～27bp处功能:与TFⅡ、RNA聚合酶结合，准确识别转录位置，启动基因转录。(2)CAATbox

组成:5’GGC/TCAATCT3’位置:位于转录起始点上游70～80bp处功能:与转录因子结合，促进转录

(3)GCbox

组成:顺序为GGCGGG位置:有两个拷贝分别位于CAAT两侧。功能:与转录因子SP1结合，激活转录终止子：多聚腺苷酸化（polyA）附加信号:位于真核基因3’端的一段保守序列，由AATAAA组成。功能：在信号下游10-15bp处裂解mRNA；在mRNA3’端加上200-250个A，即polyA尾。反向重复序列：位于polyA信号下游。TATA增强子CAAT真核生物基因结构E1E2E3AATAAA反向重复顺序GCGCGTGTAGAGI1I25’3’总结：真核生物基因结构外显子：内含子：外显子和内含子接头：GT-AG法则侧翼顺序：启动子：TATA框CAAT框GC框增强子：终止子：polyA附加信号(AATAAA)反向重复顺序

四、多基因家族和假基因1.多基因家族（multigenefamily）

由某一共同祖先基因经过重复和变异形成的一组结构相似、功能相关的基因。类型：串联排列于一条染色体上形成基因簇（genecluster）：晶体蛋白γ多肽基因家族(2q33-q35)，组蛋白基因家族（7q32-q36）。基因超家族：多基因家族不同成员成簇分布于不同染色体上：珠蛋白基因家族。α珠蛋白基因家族

ζ

ψζψα1

α2α1

θ16p135’3’ε

GγAγψβδβ3’5’11p15胚胎期胎儿期成人期β珠蛋白基因家族2.假基因(pseudogene)在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，又称为假基因。如：ψα、ψβ、ψζ第二节基因的复制与表达一、基因复制(genereplication)双向复制和复制子半不连续复制半保留复制DNA复制111111二、基因表达（geneexpression）基因表达:DNA分子中所存在的遗传信息通过转录和翻译形成具有生物活性蛋白质或通过转录形成RNA发挥功能作用的过程。以DNA的反编码链为模板，互补合成RNA的过程。（一)转录（transcription)转录产物主要有:hnRNA→→信使RNA(mRNA)——多肽链合成的模板转运RNA(tRNA)——氨基酸转运工具核糖体RNA(rRNA)——蛋白质合成的场所核内小RNA(snRNA)——构成剪接体加工微小RNA(microRNA)——基因转录后调控1.hnRNA加工:（1）剪接（splicing)在酶的作用下，按GT-AG法则将hnRNA中的内含子切掉，然后把各个外显子按照一定顺序准确地拼接起来，形成可以连续编码的mRNA的过程。①内含子以套索状结构被切除②经过两部转酯反应③六种snRNA参与5′—5′（2）戴帽(capping)：

：在mRNA5’端加7甲基鸟嘌呤核苷酸（7MG）OHPOH3①增加mRNA的稳定性，保护5’末端免受5’核酸外切酶的消化作用。②帽能被核糖体小亚基识别，促使mRNA与核糖体结合。戴帽作用：（3）加尾（tailing）：3’端在腺苷酸聚合酶作用下加PolyA尾。在AAUAAA下游10－15个核苷酸处核酸内切酶裂解mRNA，在腺苷酸聚合酶的作用下加200－250个A—PolyA尾。加尾的作用：

①促使成熟的mRNA由核转运到质中

②促进mRNA的稳定性

③具有对核糖体识别信号的作用。2.RNA编辑(RNAediting)（1）定义：RNA编辑是一种与RNA剪接不同的RNA加工形式,能改变初始转录产物的编码特性,即导致生成的mRNA分子在编码区的序列不同于它的DNA模板序列.（2）RNA编辑的形式:U的加入或删除C-U，A-G或G-A的碱基转换C-G、G-C或U-A的碱基颠换从3’→5’方向（3）RNA编辑的意义：经过编辑的mRNA也具有翻译活性。使得该mRNA可以被通读。在5’端生成AUG，调节翻译活性。可能与生物进化有关。对中心法则的重要补充，极大地增加了mRNA分子的遗传信息量。3.siRNA(small

interference

RNA)小分子干扰RNA。在RNAi过程中作为中介物，可以有效降解哺乳动物细胞中的mRNA。CNapoli,CLemieux,andRJorgensenPlantCell.1990April;2(4):279–289.Suguo博士的线虫RNAi实验1995年Guo和Kewphues试图用反义核糖核酸来阻断Par-1基因的表达以研究其功能。确实反义核糖核酸抑制了基因表达，出乎意料的是用作对照的正义核糖核酸也抑制了基因表达。（cell，1995，81（4）：611-620）

直到1998年，Fire等证实Guo等发现的正义RNA抑制同源基因表达的现象是由于体外转录制备的RNA中污染了微量dsRNA而引发，并将这一现象命名为RNAi。

AndrewFireandCraigMello

获得2006年诺贝尔生理或医学奖RNA干扰的作用机制加入的dsRNAs被Dicer酶(RNaseⅢ型酶)

切割成21-23个碱基长的片段，即小分子干扰RNAs(siRNAs)；siRNAs与体内其它成分聚合成核酸酶复合物RISC介导目标mRNA降解。

4.miRNA微小RNA，是一类普遍存在于细胞中长度为22个核苷酸的非编码小分子RNA，在真核生物中具有调控功能，主要参与基因转录后水平的调控。（二）翻译（translation)是指mRNA把转录的遗传信息“解读”为多肽链的过程，其实质是以mRNA为模板合成蛋白质的过程。第三节基因突变（genemutation）

1.概念：是DNA分子中核苷酸种类、数目或排列顺序发生改变。2.突变发生的时间——个体发育的任何阶段：体细胞突变和生殖细胞突变3.突变发生的原因——自发突变和诱发突变一、碱基替换1.定义：DNA分子中一个碱基对被另一个碱基对所替代，是DNA分子中单个碱基的改变,又称为点突变（pointmutation）

2.两种方式：转换（transition）颠换

（transversion）TGCA3.三种效应：（1）同义突变:CCA→CCG(脯氨酸→脯氨酸)

UAC→UAU