中国新版GMP中对风险管理的要求

药品质量风险控制体系与方法的

国际化发展趋势

四川省医药质量管理协会会长钟光德新世纪的质量概念，已由产品、服务质量拓展到基于风险管理的的过程、工艺、经营、体系的质量。药品质量由“符合性”转为“适用性”,立法的立足点从规范生产及经营行为转移到了更多地关注消费者一边,“以消费者的安全为导向”既是生产者和经营者的质量准则,也是产品质量的原则标准，它最终包含了监管者、生产者、经营者及消费者的共同利益。

药品质量的新内涵源自于国际上新的健康观念的确立。2O世纪40年代中期，世界卫生组织(WHO)就提出一个新的健康观念：健康不只是没有疾病和虚弱，而是指生理和心理的完好状态。这种健康观念赋予了药品质量新的内涵。即对药品质量进行评价时．应更多地关注“患者”，而不是“疾病”或“患病器官”。近些年来，国际上关于药品质量的理念、管理方法、控制系统概念又进一步发生了重大变化。从药品质量源于设计的理念出发，依靠监管机构与企业的良性运作，基于风险控制的研发、生产、经营直至患者利益全过程即药品整个生命周期的系统状况，成为关注药品质量的核心内容。并且，这种关注是可以沟通、评估和持续改进的。这种变化对于药品领域具有战略意义。

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ICH-Q7包括内容

3ICH-Q8（2008年11月）内容

4WHOGMP指南的最新变化

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6ICH-Q9（2005年11月）主要内容ICH-Q10（2008年6月）主要内容目前WHO的GMP指南(1992版)指出：“药品应适用于预定的用途。符合药品法定标准的各项要求，并不使消费者承担安全、质量和疗效的风险。”WHO提出的这一定义，在当时是借助HACCP（HazardAnalysisCriticalControlPoint"英文缩写）方法为支撑的。这个方法在传统上属于食品安全管理体系，但随后成为WHO在制药行业质量风险管理（RM）指南的基础。其目的是协助开发并实施有效的，覆盖诸如研究与开发、物料来源、制造、包装、测试和分销活动的风险管理（RM）计划。HACCP是基于科学的，系统的，辨识特定危害及其控制措施，同时提供环境保护和劳动安全方面信息。HACCP体系被认为是控制食品安全和风味品质的最好最有效的管理体系。

一、WHOGMP指南的最新变化HACCP的主要原则（特点）：HACCP是一种质量保证体系，是一种预防性策略，是一种简便、易行、合理、有效的食品安全保证系统，其具体特点如下：一、WHOGMP指南的最新变化一、WHOGMP指南的最新变化1．该体系是建立在企业良好的卫生管理传统的基础上的非孤立的管理体系。2．是预防性的安全控制体系。3．根据不同产品加工过程来确定的，要反映出某一种产品从原材料到成品、从加工场到加工设施、从加工人员到消费者方式等到各方面的特性。4．强调关键控制点的控制，在生产中将精力集中在解决关键问题上。5．是一个基于科学分析建立的体系，需要强有力的技术支持。6．该体系并不是没有风险，只是能减少或者降低产品安全中的风险。7．不是一种僵硬的、一成不变的、理论教条的、一劳永逸的模式。8．HACCP体系是一个应进行实践-----认识-----再实践-----再认识的过程，而不是搞形式主义，走过场。企业对制定的HACCP体系计划，要不断对其有效性进行验证，在实践中加以完善和提高。一、WHOGMP指南的最新变化这些原则已经被世界各国所广泛接受。我国的1998版GMP、1996版GSP都吸收了这些原则，并采纳了WHO同期相应版本的规范与要求。但是，WHO关注到了最近出现了与制药行业具体相关的国际指导原则，这些原则更加注重制药行业全方位的风险管理。WHO认为：“这比HACCP原则更有效，包括如何用基于风险的方法构建药政文件。因此，考虑到这个指导原则，本世界卫生组织指南作为世卫组织对制药行业的建议已经进行了更新。”WHO明确指出：“质量风险管理是贯穿生命周期，减小产品质量风险的全面与持续的过程，以便优化其利益/风险平衡。其对于药品质量风险的评估、控制、沟通以及评审是一个系统化的过程。可以作前瞻性或回顾性应用。质量风险管理保证质量风险评价基于科学知识以及经验，最后与保护患者相关联。”一、WHOGMP指南的最新变化20010年10月1日，WHO正式申明的质量风险管理（QRM）草案的原则，强调对于药政当局与药业企业共同适用：A、应当基于科学知识来评价质量风险并且最终与保护患者相关联；B、质量风险管理应当是动态的、重复的、针对变更有响应；C、质量风险管理的付出、形式与文件的程度应当与风险的程度相称；D、持续改进以及强化能力应当嵌入质量风险管理过程中。WHO所采用的风险管理方法，使用了ICH-Q9中所描述的概念以及插图1（从ICH-Q9中复制）。WHO特别说明，当然也可以用其它的风险管理模式来代替这一模式。

插图一：典型的质量风险管理过程总览一、WHOGMP指南的最新变化在草案（第一章）中，WHO指出，其先前考虑的来源于食品行业的灾害分析关键控制点（HACCP），是一种适用的风险管理工具。世界卫生组织参见了欧盟GMP指南、ICH-Q8、FDA基于风险的方法，以及更多的药品行业具体涉及的质量风险管理方法。该草案现在描述了世界卫生组织当前的质量风险管理方法，其现在也基于ICH-Q9。但是，也可以应用除了ICH-Q9所描述的风险管理模式以外的其他模式。这主要取决于问题的流程，个别的步骤可能与ICH-Q9的步骤完全不同。但WHO指南要求实施ICH-Q9中的所有要素。在质量风险管理的框架内，可以看到世界卫生组织将这些要素与GLP、GCP与GIP（仿制药管理规范）的关联，在这方面也间接要求使用质量风险管理。

一、WHOGMP指南的最新变化

WHO指南的第二章描述了药政当局所应考虑的质量风险管理。这与传统的GMP要求有所不同。该描述旨意了药政当局对上市授权持有人以及制造企业在质量风险管理上的要求，并且明确包括了检查质量风险的一份清单（2.2.1节），在2.2.2节规定基于风险决策的检查的内容。

一、WHOGMP指南的最新变化WHO在第三章中依次列出了包括制药企业在质量风险管理上高度详细的要求。有关培训与教育内容的规范，详细说明了从开始一个质量风险管理到建立纠正措施以及核实质量风险管理计划的责任。这一章中的一个单独部分专门讨论质量风险管理在产品开发与在验证/确认中的应用。尤其是对工艺验证，该指南参考了FDA关于这个问题的草案在一方面，取决于具备并通过质量风险管理的来自研发过程中所获得的知识，（与传统GMP要求所不同的是）验证的数量或“符合批次”都不固定。明确认为与经典数量的三个验证运行是可能不同的（例如：对罕用药物制造的验证）。一、WHOGMP指南的最新变化第四章的标题为“风险管理工具”。其参考产品质量研究学会（PQRI）的文件所发表的概率与影响矩阵。该矩阵为了方便，将风险分类为低、中、高类。在这种环境下，质量风险管理团队须预先定义每个状态。作为一个有用的工具，同时也发表了“后果表”，给出可能性与影响分类的例子，例如：什么是边际影响（不影响产品）。一个可以潜在应用的单独的风险管理工具列表。在这里，产品质量研究学会也引用这个资源。一、WHOGMP指南的最新变化术语表（第五章）补充了其它四个章节。突出点是目录非常显著地参考了由英国药品与健康产品管理局对质量风险管理话题的问答。——这表明了对于WHO对于欧盟，甚至对于FDA在较早时期采纳ICH-Q9的官方行为的认可。我以为，该草案所显示的高度详细的信息，真正值学习、理解与关注，它表达了WHO在药品制造领域一个非常重要的指向。它可以给出制定在官方检查框架内关于质量风险管理问题的指南。同样地，它提供了启动一个关于质量风险管理的指南。这里需要指出的是，我国新版GMP样稿上报之时，起草小组还未能见到这份非常重要的文件，尽管我国可以在今后的指南中给予弥补，但在官方主体文件的框架内还是显得落墨不够。在实际中，要“实施ICH-Q9中的所有要素”，目前还做不到；将来在实施新版GMP中如何对官方检查、企业执行层面提出具体尺度，确实值得期待和关注（目前在我国《指南》初稿中，需要企业提供：A。防止质量风险所采取措施的完成情况。B．新的质量风险确认和报告）。当然，我国新版GSP正在修订中，相信起草小组将会考虑到WHO提出的这一最新指南中的相关要求。一、WHOGMP指南的最新变化ICH的Q系列建议相对于FDA、欧盟等，WHO对于ICH-Q9的采纳稍晚，因此，要了解国际上关于药品风险管理的发展趋势，就必须了解ICH的Q系列建议。ICH（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）人用药物注册技术要求国际协调会。ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。秘书处设在日内瓦。ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验，1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业发起建立。应运而生的ICH，集中了国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套套技术要求的指导原则，影响和导引着世界药业发展方向。

一、WHOGMP指南的最新变化

ICH具有以下职责：（1）对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所；（2）监测和更新已协调一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开发数据；（3）随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧；（4）推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法，在不影响安全性的情况下，节省受试病人、动物和其他资源；（5）鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用，以达到共同标准的贯彻。一、WHOGMP指南的最新变化工作程序ICH把需讨论专题的进展分为5个阶段：（1）阶段1：EWG技术讨论（2）阶段2：达成共识（3）阶段3：正式协商（4）阶段4：最后文件（5）阶段5：付诸实施三方管理部门根据各国的惯例，将通过的技术文件列入本国药品管理法规中。一、WHOGMP指南的最新变化ICH工作的特征和目标（1）病人第一（2）对话和协作（3）透明度（4）高科技一、WHOGMP指南的最新变化ICH的系列建议：ICH建立后，先后公布了原料药规范（Q7）、药物开发（Q8）、风险质量管理（Q9）、制药质量体系（Q10）等建议性（指南）文件，并向ICH区域药政部门推荐实施。ICH区域主要包括美国、欧盟和日本市场，这些市场也是我国原料药出口的主要市场。一、WHOGMP指南的最新变化

2008年7月1日，欧盟将药品质量风险管理的全部内容纳入GMP指南中，即将ICH-Q9要求整体植入，其中明确指出：要可靠地达到要求的质量目标，必须有一个综合的设计，正确实施系统，整合药品生产质量管理规范、质量控制、质量保证体系与质量风险管理，并且应当全部文件化，同时对其有效性进行检测。欧盟在实际的核查中也完全按照这些要求来执行。

一、WHOGMP指南的最新变化2008年11月，美国FDA推出的新的工艺验证：一般的原则与方法指南草案（以下简称指南草案），该文件形成于ICH-Q10的第4步文件发布之前，但在这个文件中引入了ICH-Q10的很多理念，特别是将ICH-Q10中产品生命周期不同阶段有不同目的的理念引入到工艺验证中。指南草案将整个工艺验证过程分成了三个阶段：第一阶段为工艺设计阶段，第二阶段为工艺确认阶段，第三阶段为持续工艺核实阶段，并对这三个阶段要完成的目标进行了规范。

二、ICH-Q7包括内容帮助理解ICHQ7（原料药生产质量管理规范指南）中关于物料管理的各个章节的原意、涵义和实施操作，集中ICH国家GMP官方、PIC/S成员国以及GMP先进国家的物料规范操作经验，解答实践中疑难问题（隔离、取样、非第三方放行、污染与交叉污染、物料流转过程的GMP缺陷等），提供基于风险分析的GMP科学思维方式方法。物料仓储管理良好规范（GSP）/物料分发管理良好规范（GDP）：GSP和GDP是在储存和分发方面的实践操作指南，为实施GMP物料管理规范提供了更加具体的要求，是医药企业建立物料管理规范和适应美欧GMP认证可以借鉴的重要操作性指南。三、ICH-Q8内容

ICH-Q8对药物开发的关键概念作了进一步的阐述。其描述的设计质量（Qualitybydesign,QbD）标准，表明了所述的的概念和工具（如，设计空间）是如何能被所有剂型的申请者应用实施的。当一家企业选择将设计质量和质量风险管理（ICHQ9，质量风险管理）与适宜的药物质量体系相联接的话，则提高了出现基于科学和基于风险的法规体系的机会。（见ICHQ10，制药质量体系）三、ICHQ8内容

药品的化学、制造和控制,即CMC,是产品成功开发并注册上市的最关键要素之一。这需要(1)对产品各种研发活动中所涉及到的许多高度专业化学科的知识及问题有足够的理解;(2)对各种研发实验及结果进行有效地链接;(3)对全球区域性法规及其变化和发展趋势有良好理解;(4)研发,法规事务和质量部门间的紧密合作以制订法规申报策略和对研发数据的申报适用性进行评价。

三、ICHQ8内容

药物开发的方法：无论在何种情况下，产品都应被设计成符合患者的需求，符合拟定的产品性能。产品开发的策略因公司而异，也因产品而异。产品开发的方法和程度也各不相同，这些均应在申请文件中得以概述。申请人会选择基于经验的方法，或更系统的方法用于产品开发。这些方法的对比说明见附录1。

更系统的开发方法（也被定义为设计质量）可以包括，如，整合现有知识，运用实验设计进行研究的结果，运用质量风险管理和在整个产品生命周期内运用知识管理（见ICHQ10）。这样的系统方法可以加强达到质量的工艺，并有助于监管者更好地理解公司的战略。产品和工艺理解能通过产品生命周期中获得的知识得以更新。更好的产品及其生产工艺理解能为更灵活的法规体系建立基础。法规灵活度是能根据注册申请中提供的相关科学知识水平来预定的。递交至官方机构的申请文件和相应的法规评审，其基础形成和相关知识的是获得必须基于科学和风险，而不是收集到的资料。

三、ICHQ8内容

药物开发应，至少包括下列要素:

1、确定目标产品的质量，安全和功效相关概况，需考虑，如用药途径，剂型，生物利用度，剂量和稳定性。2、确定药物关键质量属性，以使对产品质量有影响的产品特性能得以研究和控制。3、确定药物活性成分，赋形剂等的质量属性，并选择赋形剂的类型和量以使药品达到理想的质量。4、