他汀预防脑卒中的循证证据2006tiantantating

他汀预防脑卒中的循证证据复旦大学附属中山医院 汪昕主要内容胆固醇与脑卒中的关系他汀类药物预防脑卒中的临床试验他汀类药物预防脑卒中的顾虑主要内容胆固醇与脑卒中的关系他汀类药物预防脑卒中的临床试验他汀类药物预防脑卒中的顾虑总胆固醇* 对研究、年龄、性别、DBP、CAD和

种族校正的卒中发生率*mmol/L4.55.05.56.06.5175200225250mg/dL1.21.00.8前瞻性观察研究45个前瞻性队列研究共包括450,000个体平均随访16年13,397次卒中事件观察性研究－胆固醇水平与卒中的风险AdaptedfromProspectiveStudiesCollaboration.Lancet.1995;346:1647-1653.观察性研究－胆固醇水平与不同类型卒中的风险IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

中国的观察性研究－不同LDL-C水平与不同类型心脑血管病的关系(多因素分析的RR值比较)赵冬,中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用《心脏病学实践2004-规范化治疗》15-25页012345<6060-7980-99100-119120-139140-159160-179>=180总心血管病事件临床试验－不同降脂治疗与降低卒中风险的作用存在差异

2002年8月前完成的随机对照的降脂研究65项研究，200，607人降脂干预的方法包括：他汀、贝特、树脂、n-3脂肪酸和饮食干预只有他汀治疗可以显著减少卒中风险AmJMed.2004;117:596-606荟萃分析显示：贝特类药物不能减少卒中风险AmJMed.2004;117:596-606荟萃分析显示：树脂类药物不能减少卒中风险AmJMed.2004;117:596-606荟萃分析显示：N-3脂肪酸类药物不能减少卒中风险AmJMed.2004;117:596-606荟萃分析显示：饮食干预不能减少卒中风险AmJMed.2004;117:596-606荟萃分析显示－他汀可以显著减少致死与非致死性卒中事件AmJMed.2004;117:596-606LDL-C每减少1.0mmol/L卒中危险性变化LDL-C降低1.0mmol/L,卒中总体减少10%(相对危险性0.90)##BMJ2003:326;1-7GISSIALLHAT-LLTPOSTCABCPROSPERWOSCOPSLIPDAFCAPS/TexCAPSHPSASCOT-LLACARESmaitTsiatSSSSGREACEMIRACLAmarencoetal.Stroke,2004,35组间LDL-C降低幅度（%）的差别OddsRatiosnonlog-scale他汀临床试验－卒中事件相对危险度与LDL-C降低的关系主要内容胆固醇与脑卒中的关系他汀类药物预防脑卒中的临床试验他汀类药物预防脑卒中的顾虑他汀类药物一二级预防历史有冠心病或心梗伴高胆固醇患者冠心病/心梗高危的中等胆固醇升高患者冠心病/心梗但胆固醇正常患者非冠心病/心梗的高胆固醇患者没有冠心病史/心梗，一般TC及LDL-C水平，但伴低HDL-C水平患者4SPLACI/II,KAPS,REGRESSCAREWOSCOPAFCAPS/TexCAPSHPS脑卒中患者组(SPARCL)他汀与卒中：在不同人群中的研究CAD患者组(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高胆固醇血症患者组(WOSCOP)无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组(PROSPER,HPS)高血压患者组(ALLHAT,HPS,ASCOT)糖尿病患者组（CARDS,HPS)脑卒中患者组(SPARCL)他汀类药物降低MI/心绞痛患者卒中发生率-40-30-20-100CARELIPIDRRR

p=0.03-31%p=0.048-19%Simesetal.AmericanCollegeCardiology,March1998,Atlanta,GeorgiaSacksetal.NEnglJMed.1996;335:1001-94S-28%p=0.03HPS脑卒中亚组分析他汀类药物

安慰剂(10269)(10267)2423764553

121069100136146456613(4.4%)(6.0%)比率&95%CI0.40.60.81.01.21.42.4%3.6%缺血原因出血原因

蛛网膜下原因原因不明

无法诊断

所有卒中脑卒中病原学他汀药物优于安慰剂他汀药物差于安慰剂绝对风险降低1.3%所有卒中 相对风险降低-25%随访年限安慰剂辛伐他汀效益/1000(SE)2(1)7(2)10(2)13(3)14(4)15(10)Logrankp<0.0001012345601234567卒中比例HPS:按年卒中MIRACL：阿托伐他汀80mg仅4个月使急性冠脉综合症患者显著降低卒中危险事件患者数(%)安慰剂n=1548阿托伐他汀n=1538相对危险(95％CI)致死和非致死性卒中致死性卒中24(1.6)12(0.8)0.50(0.26-0.99)22(1.4)0.41(0.20-0.87)9(0.6)JAMA.2001;285:1711-1718MIRACL:致死和非致死卒中00.511.520481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)累计事件发生率(%)相对危险=0.50p=0.045阿托伐他汀安慰剂1.6%0.8%JAMA2001;285:1711-8强化治疗和常规治疗强化治疗:患者在专科医院按照严格的治疗方案以达到NCEP的LDL-C目标患者接受阿托伐他汀10mg/d治疗(可增加剂量达80mg/d)以达到NCEP的LDL-C目标ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.常规治疗:由医生选择决定患者的治疗；如果患者没有医生，则为他们指定一名医生所有患者允许服用任何药物，包括他汀治疗包括生活方式改善(饮食和运动)以及降脂药物主要终点相对危险的降低ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.%降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中阿托伐他汀的平均剂量为24mg/日，95％的患者达到NCEPATPIII的治疗目标值入选患者14个国家，250个研究中心35–75岁5年内有过主要冠脉事件LDL130–250mg/dLTG<600mg/dL主要终点：主要冠脉事件(冠心病死亡，非致死性心梗)TNT:治疗新目标研究阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg750例事件或随访5年10,001名患者阿托伐他汀10mg8周LDL-C<130mg/dL0.040.030.010.00致死或非致死性脑卒中(%)时间(年)0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.00210mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀0.02TNT:脑卒中(致死性或非致死性)LaRosaNEJM200525％ASCOT试验设计阿托伐他汀组和安慰组血压控制一致收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)基线 164/95治疗后 138/80LLA结束LLA结束SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58降低27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236立普妥10mg 事件数89安慰剂 事件数121SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT研究：

阿托伐他汀进一步显著降低27%的脑卒中阿托伐他汀治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束ASCOT研究的重要性：

首次证实立普妥10mg降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中降压治疗立普妥10mg降脂治疗40%脑卒中16%冠心病27%脑卒中36%冠心病CARDS研究设计入选患者:在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75岁ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.28382型糖尿病患者阿托伐他汀10mg/天安慰剂304个主要终点事件随机分组前6周安慰剂基线期安慰剂

CARDS:降脂治疗对各主要终点事件的影响21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)阿托伐*48%(11-69)39(2.8%)脑卒中31%(-16-59)34(2.4%)冠脉血管重建术36%(9-55)77(5.5%)急性冠脉事件37%(17-52)p=0.001127(9.0%)主要终点

危险性比率

危险降低(CI)安慰剂*事件*N(%随机化后病人).2.4.6.811.2阿托伐他汀更好安慰剂更好既往他汀研究的人群局限性

以心血管的病人为研究对象，对于卒中多为一级预防的结果卒中多为非主要研究终点尚缺乏的一环------卒中二级预防效果HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.* P<.05.*SimvastatinPlacebo10.44.83.210.3024681012Priorcerebrovasculardisease

n=3280Nopriorcerebrovasculardisease

n=17,256Incidenceofstroke(%)Nevents=169Nevents=275Nevents=170Nevents=415HPS：

未显示辛伐他汀40mg/日能够预防再发卒中Stroke

Preventionby

Aggressive

Reductionin

Cholesterol

Levels

积极降胆固醇预防卒中再发SPARCL研究针对新的患者群：

有卒中/TIA史但无冠心病1Somepatientswithpriorstroke2MixedprimaryandsecondaryCVDpatientpopulations无卒中病史有卒中史CHD史以前无CHD4SLIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATCARDSTNT1PROSPER2HPS2ASCOTSPARCL试验背景

一系列临床研究均显示，他汀类药物的治疗可降低脑卒中的发病率SPARCL研究前瞻性的评估他汀类药物治疗对无心血管病史的脑卒中或TIA