GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病

GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病中国2型糖尿病患病率不断攀升全国糖尿病研究协作组调查研究组。中华内科杂志，1981;20(11):678-683;PanXR,etal.DiabetesCare.1997;20(11):1664-1669;GuD,etal.Diabetologia.2003;46(9):1190-1198;YangW,et

al.

NEngl

JMed.2010;362(12):1090-101;Ning

G,

etal.JAMA.2013;310(9):948-59.患病率(%)(年)198019942001200820100.672.55.59.711.61064208糖尿病视网膜病变糖尿病周围神经病变糖尿病肾病脑卒中心血管疾病成人糖尿病患者脑卒中住院率增高1.5倍糖尿病并发症危害多40岁以上糖尿病患者中28.5%患有视网膜病变，易导致失明每年新发肾功能不全的患者中44%由糖尿病引起，位居首位病因20岁以上非创伤性截肢的患者，60%由糖尿病引起成人患者全因死亡率增高1.5倍NIDDK,NationalDiabetesStatisticsfactsheet.HHS,NIH,2014.糖尿病大血管并发症

糖尿病微血管并发症

成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1.7倍既往有多种针对不同靶器官的治疗2型糖尿病药物葡萄糖吸收肝糖过度生成β细胞功能失调胰岛素抵抗DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303.BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.2003:1427–1483.胰腺↓葡萄糖肌肉和脂肪组织肝脏二甲双胍噻唑烷二酮类二甲双胍磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂胃肠道二甲双胍胰岛素胰岛素胰岛素传统降糖药物不能长期有效控制血糖，且易导致体重增加*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍

†美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS34.Lancet1998:352:854–65UKPDS传统治疗*格列苯脲二甲双胍胰岛素随机化后时间（年）推荐治疗达标目标<7.0%†HbA1c中位数(%)6.2%-正常值上限UKPDS12年增加8kg格列苯脲(n=277)随机化后时间（年）胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)015036912876432当前的治疗很难同时解决多方面问题糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物

代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖β细胞功能有更有效的解决办法吗？近年全球GLP-1RA发展迅猛20101930200520002014201119872016定义促胰素GLP-1被发现发展为治疗2型糖尿病药物利拉鲁肽在美国上市艾塞那肽上市利拉鲁肽在中国上市艾塞那肽OW*上市阿必鲁肽和度拉糖肽上市利司那肽在欧盟上市*OW：onceweekly，一周一次GLP-1(胰高糖素样肽-1)具有多种生理作用胰腺胃心脏大脑肝肠心脏保护作用心功能饱腹感学习能力和神经保护作用(动物实验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌βββααGLP-1Baggio

&Drucker.Gastroenterol

2007;132;2131–57

L细胞分泌GLP-1被DPP-4分解GLP-1能够以葡萄糖浓度依赖的方式高效“控”糖，降糖同时低血糖发生率很低Nauck

etal.

Diabetologia

1993;36:741–4均数(标准差);*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰剂一天一次利拉鲁肽：与天然GLP-1同源性高达97%的类似物Knudsenetal.JMedChem

2000;43:1664–9;Degn

etal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解从皮下组织缓慢吸收不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13小时，降糖作用>24小时26利拉鲁肽进行了大型临床3期—LEAD系列研究Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Montanyaetal.ClinTher2009;31:2472-88RCT,随机对照试验临床3期试验6个RCTs至少26周（LEAD-3包含2年的延长期研究）40个国家>5000名患者成人18－80岁伴有T2DMMarre

M,etal.Diabet

Med.2009;26(3):268-78;

Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90.PratleyRE,et

al.Lancet.2010;375(9724):1447-56.LEAD-1

联合SULEAD-2

联合二甲双胍Liravs.DPP-4i联合二甲双胍0.41.41.50.81.31.31.10.41.31.50.9************基线

HbA1c

(%)8.48.58.58.48.48.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度(%)1.120.79***利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮安慰剂西格列汀LEAD-6联合二甲双胍和/或SU8.28.1******利拉鲁肽高效“控”糖：有效降低HbA1c***p<0.0001vs.活性对照药.数据来自26周核心试验.总体人群HbA1c变化

(Liravs.DPP-4i)既往OAD单药/联用治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-1,LEAD-2研究)利拉鲁肽高效“控”糖：低血糖发生率低低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)n=3967LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖事件发生非常少利拉鲁肽可以有效降低体重Marre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);YangWetal.Diabet

Obes

Metab

2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Lira

vs.DPP-4i)1796研究联合二甲双胍

LEAD-2联合二甲双胍

Lira–DPP-4i联合二甲双胍LEAD-1联合SU2.52.01.51.00.50.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.00.3*-0.2*2.1-2.6*-2.8*1.0-2.2*-2.4*0.1*-2.8*-3.7*-1.2体重变化(kg)利拉鲁肽1.8mg格列美脲罗格列酮西格列汀利拉鲁肽1.2mg*与对照药物有显著差异与磺脲类药物合用（LEAD-1；26周）与二甲双胍联合治疗

(LEAD-2:26周；1796研究:16周)整体人群的体重改变(Liravs.DPP-4i:52周)Zinman

etal.Diabetes20