太原：乳腺癌化疗的演变历程ESMO进展

乳腺癌化疗的演变历程及ESMO进展北京大学肿瘤医院乳腺内科宋国红

目录乳腺癌治疗概况早期乳腺癌辅助化疗的演变历程

晚期乳腺癌化疗的演变历程

ESMO进展目录乳腺癌治疗概况早期乳腺癌辅助化疗的演变历程

晚期乳腺癌化疗的演变历程ASCO进展2015年美国乳腺癌发病率和死亡率SiegelR,etal.CACancerJClin2015,65(1):5-29.发病率死亡率2010年中国乳腺癌发病率和死亡率男性&女性男性女性名部位病例占%部位占%部位占%1肺60594619.59肺23.03乳腺16.202乳腺20819216.83胃15.92肺14.753胃40456513.08肝14.87结直肠9.144肝35884011.60食管11.31胃9.085食管2876329.30结直肠8.70肝7.016结直肠2748418.89膀胱2.55食管6.477宫颈768842.49胰腺2.23宫颈5.988子宫477511.54脑CNS2.20子宫3.729卵巢415161.34前列腺2.12卵巢3.2310脑CNS789332.55白血病2.08甲状腺3.21男性&女性男性女性名部位病例占%部位占%部位占%1肺48655524.87肺26.85肺21.322肝31243215.97肝18.49胃12.503胃28785114.71胃15.95肝11.464食管20847310.65食管11.87食管8.495结直肠1321106.75结直肠6.11乳腺7.906乳腺555002.91胰腺2.75结直肠7.907胰腺577352.95白血病2.09胰腺3.318脑CNS467402.39脑CNS2.08宫颈3.089白血病456532.33淋巴1.77脑CNS2.9510宫颈216261.11膀胱1.39白血病2.77发病率死亡率ChenW,etal.ChinJCancerRes2014;26(1):48-58.乳腺癌的治疗手段乳腺癌的治疗手段化疗内分泌靶向放疗手术目录：乳腺癌化疗的演变历程乳腺癌治疗概况早期乳腺癌辅助化疗的演变历程

晚期乳腺癌化疗的演变历程ASCO进展辅助化疗对乳腺癌治疗的贡献Peto,etal.Lancet2009;Berry,etal.NEJM200570605-0403-02010070605-0403-0201001950196019701980199020002010UKAdjCTXAdjHTScreeningUSA数据来源：WHO英美人群死亡率评估*7个5-年组的平均年死亡率1990年后英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率下降预测死亡率的趋势钼钯筛查和辅助治疗的价值乳腺癌死亡率(个数./100,000妇女)年2000199519901985198019750102030405060不行筛查和辅助治疗仅行筛查仅行辅助治疗行筛查和辅助治疗Berryetal.NEnglJMed.2005;353:1784-1792(C).辅助化疗对乳腺癌治疗的贡献2013StGallen共识乳腺癌分子分型治疗分子亚型治疗类型治疗备注LuminalA样内分泌治疗是最重要的干预，并经常单独应用对于高危患者推荐辅助化疗部分患者需增加细胞毒治疗，大部分专家认为增加细胞毒的相对指征包括：21基因评估高RS（例如>25），如适用；70基因评估高复发状态，如适用；病理分级3级4个或以上淋巴结受累（少数专家认为只需有一个淋巴结受累即可）年轻（<35岁）是否是增加细胞毒治疗的指征，专家组赞同与反对各半研究提示LuminalA患者是否接受细胞毒治疗的指正存在广泛的地域分散度[96]LuminalB样（HER2阴性）所有患者均给予内分泌治疗，大部分患者给予细胞毒治疗从加减化疗，修改为大部分患者需要化疗，强调化疗地位。LuminalB样（HER2阳性）细胞毒治疗+抗HER2+内分泌治疗

高度支持这群患者给予细胞毒药物治疗HER2阳性（非Luminal型）细胞毒治疗+抗HER2治疗抗HER2治疗指征定义为pT1b或肿瘤较大或淋巴结阳性三阴性（导管型）细胞毒治疗蒽环联合紫杉为核心的辅助化疗特殊组织类型a内分泌敏感内分泌不敏感A.内分泌治疗B.细胞毒治疗腺样囊性癌不需要任何辅助细胞毒治疗（如果淋巴结阴性）a特殊组织类型：内分泌敏感型（筛状癌、管状癌和粘液性癌）；内分泌不敏感型（大汗腺样癌、髓样癌、腺样囊性癌和未分化癌）病理分级、年龄、淋巴结阳性依旧是高危的重要因素，理性回归，LuminalA高危和LuminalB进一步强调化疗的重要地位00.51.01.5EntryAgeandNodalStatus40-49yrs50-59yrs60-69yrs70+yrsTotalAllocated

PolychemoAllocated

ControlEvents/WomenLogRankO-EVarianceofO-ERatioofAnnualEventRates

Polychemo:ControlPolychemoEvents784/2480

(31.6%)1843/4880

(37.8%)1812/4886

(37.1%)158/570

(27.7%)4973/13776(36.1%)Heterogeneitybetween5categories:

2=25.4;P=.000044954/2391(39.9%)2220/5143(43.2%)2063/4967(41.5%)209/610(34.3%)5909/14019(42.1%)-150.4-196.8-125.3-8.6-567.3367.8770.6733.456.32095.2<40yrs376/960

(39.2%)463/908(51.0%)-86.2167.040%(SE6)34%(SE4)23%(SE3)16%(SE3)14%(SE12)23.7%(SE1.9)reduction2P<.00001PolychemoBetterPolychemoWorseTreatmenteffect2P<.000012.099%or<I>95%ClPolychemotherapyvsNoPolychemotherapy:RecurrencesEBCTCG.Lancet.2005;365:1687-1717.辅助化疗显著降低了早期乳腺癌的复发风险12早期乳腺癌的辅助化疗方案：不断演变A-CA-T-CEC/ACDDAC-TAC-THCMFFE(A)C/CE(A)FE-CMFAC-TEC-TT-ECFAC-TTACAT-CMFA-T-CMFTCATTCH蒽环1970s1980s1990s2000s2010s13乳腺癌辅助化疗30年：成就卓著

(EBCTCG,1983-2013)不化疗化疗联合化疗蒽环为核心化疗蒽环联合紫杉/纯蒽环的扩展方案联合化疗降低死亡风险%确定无论年龄、淋巴结状态、HR均从化疗中获益联合化疗显著降低十年16%死亡风险确立蒽环为核心的化疗方案是乳腺癌治疗的标准方案，显著降低死亡风险1、蒽环为基础的方案联合紫杉降低14%患者死亡风险2、纯蒽环的扩展方案与蒽环联合紫杉无差异。16%25%11%38%20%14%第一届NEJM1988第二届Lancet1992第三届Lancet1998第四届Lancet2005第五届Lancet2011单纯手术，早期乳腺癌复发风险达70%以上仅考虑化疗部分治疗降低的死亡风险，未考虑放疗和内分泌治疗全体患者<50岁50-69岁色块表示降低死亡风险%2023/10/7EBCTCG荟萃分析2005-06乳腺癌死亡率辅助化疗：紫杉+蒽环类>蒽环类>CMF>无化疗EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet2012;379:432-444.时间(年)5253名女性患者RR(95%CI)=0.84(0.76-0.93)LogrankP=0.000410年获益4.7%(SE1.3)NoCTX30.7%26.0%CMF16.4%13.7%时间(年)任何死亡(%)0510010203040509527名女性患者RR(95%CI)=0.84(0.76-0.92)LogrankP=0.000210年获益3.9%(SE1.1)任何死亡(%)死亡率(%)及logrank分析CMF27.1%23.2%蒽环类15.7%12.8%05100102030405033084名女性患者RR(95%CI)=0.904(0.84-0.97)LogrankP=0.00810年获益1.2%(SE0.5)时间(年)任何死亡(%)蒽环类(对照)紫杉+蒽环类12.4%11.2%0010203040501234515BCIRG005：蒽环+紫杉的序贯vs.联合手术切除、淋巴结阳性的HER2阴性乳腺癌患者（N=3298）RTAC辅助化疗多柔比星50mg/m2

环磷酰胺500mg/m2每3周×6个周期多西他赛75mg/m2（n=1649）AC→T辅助化疗多柔比星60mg/m2环磷酰胺600mg/m2→多西他赛100mg/m2

每3周×4个周期（n=1649）每3周×4个周期分层：中心；腋窝淋巴结数目（1~3vs.≥4）；激素受体状态（ER和/或PR阳性vs.阴性）。主要终点：DFS；次要终点：OS、安全性JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84.BCIRG005：序贯与联合相比，DFS和OS获益相似无病生存期(月)无病生存率JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84.总生存率总生存期(月)17BCIRG005：序贯与联合相比，

中性粒细胞减少性发热等血液学毒性发生率更低7.717.42.02.91.32.5P<0.0001P=0.07P=0.01AC→TTAC发生率(%)JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84.18剂量密集vs.常规化疗:CALGB9741

(I)Sequential:Aq3wkPq3wkCq3wk(II)Sequential:+filgrastinAq2wkPq2wkCq2wk(III)Concurrent:ACq3wkPq3wk(IV)Concurrent:+filgrastinACq2wkPq2wkJClinOncol2003,21:1431-14392005例乳腺癌患者，中位随访36月CALGB

9741:DFS和OS2w剂量密集和传统3w化疗相比提高了DFS率（p=0.010）和OS率（p=0.013）序贯化疗和联合化疗无明显区别（p分别为0.58，0.48）毒副反应无显著性差异结论：剂量密集化疗疗法优于传统化疗 DFSOS对于ER+患者，剂量密集方案疗效待证实试验病例数方案复发死亡Meta分析133562wvs.3w0.83(0.73-0.95)0.86(0.73-1.01)ER-11620.76(0.62-0.93)0.78(0.62-0.99)ER+19030.91(0.75-1.11)0.94(0.74-1.21)1、TheBreast.2012Jun;21(3):343-9个体化的辅助化疗：根据术后复发风险因素中危低危高危

AC×4→T×4

FEC×3→T×3密集化疗AC-P(2W)（同时G-CSF支持）TAC×6（同时G-CSF支持）EC×6CEF×6TC×4激素受体状态？不化疗？CMF×6AC×4~6EC×4~6GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133-1144;

2010NCCNGuideline目录：乳腺癌化疗的演变历程乳腺癌治疗概况早期乳腺癌辅助化疗的演变历程

晚期乳腺癌化疗的演变历程

ASCO进展化疗是晚期乳腺癌治疗基石晚期乳腺癌ER/PR阴性ER/PR阳性但伴有症状的内脏转移疾病进展迅速HER2阳性*ER/PR阳性无内脏转移或无症状内脏转移疾病进展缓慢1.中华医学杂志2011;91(2):73-75.2.梁后杰等.中华乳腺病杂志（电子版）

2007年8月;1(4).Clinical

PracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer2006(V2):23,36.

化疗在晚期乳腺癌治疗中占有非常重要的地位多线内分泌治疗直至疾病进展转移性乳腺癌的一线化疗*解救化疗多线*对HER-2过表达的病人使用曲妥珠单抗化疗方案选择需关注的因素蒽环类药物的累积剂量进展速度紫杉类药物的使用状况肿瘤负荷疗效如何患者依从性长期使用长期毒副反应身体状况1955196519751985199520052015Cyclophosphamide

1959Methotrexate

1971Doxorubicin

1974Gemcitabine

2004Capecitabine

1998Lapatinib

2006Accessedon-lineat/cder/cancer/druglistframe.htmDocetaxel

1996Paclitaxel

1994Trastuzumab

2000Nabpaclitaxel

2005Ixabepilone

20075-FU

1962Platinums晚期乳腺癌的化疗发展史FDA批准晚期乳腺癌一线治疗化疗药物2015NCCN指南推荐：晚期乳腺癌化疗NCCNGuidelinesV1.2015单药化疗联合化疗28Meta分析，多药联合显著改善患者生存：增加有效率（RR1.29,95%CI1.14-1.45,p<0.0001）延长TTP（HR0.78,95%CI0.74-0.82,p<0.00001）OS增加12%（HR0.88,95%CI0.83-0.93,p<0.00001）BreastCancerRes2010;12(S2):S1晚期乳腺癌一线化疗：联合vs.单药荟萃分析：单药序贯化疗VS.联合化疗单药序贯化疗与联合化疗PFS相似联合化疗和单药序贯化疗在OS方面无差异CochraneDatabaseSystRev.2013,(12):008792.A→TvsT→AvsATTTFOSGeorgeWS,etal.JClinOncol2003;21:588-592单药序贯化疗VS.联合化疗ABC指南建议优先选择联合化疗有广泛转移有症状，需快速控制病情肿瘤进展迅速患者的耐受性较好优先考虑单药化疗无重要脏器转移无临床症状转移部位少年龄大2023/10/7吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨、铂类等既往首选蒽环类紫杉类蒽环类GT：健择＋紫杉醇XT：多西他赛联合卡培他滨蒽环及紫杉类治疗失败未化疗复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则MBC:StillanUnmetMedicalNeedNoincreaseinmedianOSinMBCtrials

between2000-2007R2=0.10P=0.33MedianOS=20monthsKatzetal.ASCO2009.Abstract1002200720062005200420032002200020010.005.0010.0015.0020.0025.0030.0035.0040.00Months晚期乳腺癌的治疗不令人满意，需要新突破2023/10/7治疗理念的改变新药的研发优化晚期乳腺癌治疗模式

——维持治疗、全程管理

诊断疾病缓解或稳定疾病进展维持重视患者依从性二线化疗一线建议包含维持化疗单药全程管理中华医学杂志2011;91(2):73-75.江泽飞，胡夕春，王永胜.现代乳腺癌全程管理:上海;上海科学技术出版社,2013:389.乳腺癌维持化疗的定义维持化疗通常是指肿瘤患者通过一线化疗达CR、PR、SD（非进展）后的继续药物治疗维持治疗一线治疗维持化疗的不同模式X,Y，Z，细胞毒药物药物Z药物X或Y或X+YX+YX+Y连续性维持治疗

转换性

维持治疗mBC患者化疗时程长短与PFS和OS的关系：荟萃分析入选多项既往进行的针对mBC的随机试验主要研究终点：mBC患者化疗周期长短对生存期的影响试验设计：对照组：任何化疗方案试验设计1试验组：与对照组相同种类的化疗方案，但治疗持续时间延长（连续性维持）试验设计2试验组：与对照组相同种类和时程的化疗方案，而后序贯不同类型的化疗药物（转换性维持）更长的化疗周期的患者的PFS和OS显著延长研究化疗方案周期人数OSHR(95%CI)PFSHR(95%CI)CoatesAC/CMFvsAC/controlUntilPDvs33050.79(0.62–1.01)0.56(0.44–0.71)HarrisMitoxantronevsMitoxantrone/control4+untilPDvs4431.06(0.57–1.97)1.18(0.65–2.15)MussFAC/CMFvsFAC/control6+12vs61451.11(0.74–1.67)0.26(0.16–0.43)EjlertsenFEC24vs83180.78(0.63–0.97)0.71(0.61–0.84)FrenchFEC11/12vs44170.96(0.78–1.18)0.65(0.5–0.84)EORTCCMFvscontrol6+untilPDvs61961.03(0.83–1.27)0.67(0.5–0.91)GregoryVAC/VEC/MMM6+6vs61000.81(0.54–1.20)0.7(0.53–0.92)FalksonDoxo/CMFPTHvsDoxo/control6+8vs61950.94(0.69–1.28)0.46(0.31–0.68)MANTAPaclitaxelvscontrol6/8+82151.12(0.73–1.73)1.01(0.71–1.43)GEICAMCAELYXx6vscontrol6+6vs61550.86(0.58–1.27)0.53(0.37–0.76)TASMANWklypaclitaxelvscontrol6+untilPDvs61800.94(0.67–1.32)0.77(0.57–1.05)Overall22690.92(0.84–0.99)

p=0.0460.66(0.61–0.72)

p<0.001GennariAetal.ESMO2010Abst2760.较长时间一线化疗治疗MBC的优势11项一线随机治疗MBC临床试验（n=2,269)并进行meta分析

延长化疗时间可以改善患者OS及PFS(OS:HR0.92,95%CI0.84–0.99;p=0.046;PFS:HR0.66,95%CI0.61–0.72;p<0.001)MBC“

全程管理”

治疗理念示意图诊断缓解或稳定PD死亡一线化疗

(4-6周期)维持化疗延缓进展2-3线化疗诊断缓解或稳定PD死亡一线化疗

(4-6周期)停止化疗等待进展2-3线化疗Morrisetal.ClinCancerRes.2008;14:7167-7172新型抗微管化疗药物转移性乳腺癌可测量病灶MBC未使用过紫杉类(n=454)

白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2ivD1

三周方案(n=229)GradisharWJal.JClinOncol2005;23:7794-7803紫杉醇175mg/m2D1三周方案(n=225)白蛋白结合型紫杉醇vs.紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇紫杉醇P值客观缓解率ORR33%19%0.001TTP(周))23.016.90.006

(HR=0.75)OS(周))65.055.70.374OS(>2nd-line)56.446.70.0244级中性粒细胞减少3级感觉神经病变白蛋白结合型紫杉醇9%10%紫杉醇22%2%新型抗微管化疗药物---白蛋白结合型紫杉醇EMBRACE研究：晚期乳腺癌的三线治疗：艾日布林Vs.医生选择艾日布林：可显著延长既往重度经治的转移性乳腺癌患者的OSCortesJ,etal.Lancet.2011;377(9769):914-23.新型抗微管化疗药物---艾日布林OS10·6月13·1月

PFS2·2月3·7月

新型抗微管化疗药物---长春氟宁0.00.20.40.60.81.001020304050PFS时间

(月)VEL+GEM(n=505)中位PFS=8.0个月PTX+GEM(n=501)中位PFS=8.4个月HR=1.05(95%CI:0.91-1.20)P=0.540.00.20.40.60.81.001020304050OS时间

(月)VEL+GEM(n=505)中位OS=18.9个月PTX+GEM(n=501)中位OS=19.1个月HR=1.01(95%CI:0.87-1.20)P=0.86III期临床研究：长春氟宁联合健择与紫杉醇联合健择一线治疗既往使用过蒽环类的晚期乳腺癌患者LlombartA,etal,2014ASCOAbstract1011.OSPFS伊沙匹隆单药和联合化疗的临床试验结果内脏转移占大多数，说明伊沙匹隆对内脏转移具有一定活性PivotXB,etal.EurJCancer.2009,45(17):2940-6.伊沙匹隆单药伊沙匹隆+Cap患者既往用药及研究期别紫杉类、蒽环类、卡培他滨II期蒽环类II期紫杉类、蒽环类Ⅲ期入组人数n=126n=65n=375存在内脏转移(%)778584ORR(%)11.541.542中位DoR(月)5.78.26.4中位PFS(月)3.14.85.3中位OS(月)8.622.012.9MBC的其他治疗方案：伊沙匹隆目录：乳腺癌化疗的演变历程乳腺癌治疗概况早期乳腺癌辅助化疗的演变历程

晚期乳腺癌化疗的演变历程

ESMO进展2015ESMO乳腺癌最新进展highlights

雌激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性乳腺癌单纯内分泌治疗的前瞻性研究：TAILORx低危登记研究结果LBA5JosephA,etal.2015ECCAbstractLBA5.最佳摘要研究背景辅助化疗对乳腺癌死亡率的影响乳腺癌是全球女性最常见的癌症，是癌症死亡的主要原因1辅助化疗是其死亡率下降的一个原因2,3辅助化疗对死亡风险的下降比例几乎不受年龄、淋巴结状态、肿瘤分级、ER表达或内分泌治疗的影响4,5美国NIH专家组在2001年的共识中认为“多数局部乳腺癌患者必须推荐辅助化疗，不论淋巴结、经期或受体状态”62000年，在美国大约60%的ER+、淋巴结阴性的乳腺癌接受辅助化疗7—ER+、淋巴结阴性乳腺癌占所有乳腺癌的50%1.Torreetal.CACancerJClin2015;65:87-108.2.Narodetal.JCancerPolicy2015;5:8-17.3.Berryetal.NEnglJMed2005;353:1784-1792.4.EBCTCGLancet2005;365:1687-1717.5.EBCTCGLancet379(9814):432-444.6.AbramsJS.BreastCancer2001;8:298-304.7.Harlanetal.JClinOncol2006:872-877.研究背景基因表达检测方法研发原理精准医疗：新技术临床应用于准确危险分层患者，给予那些最能从治疗中获益的患者1ER阳性、淋巴结阴性乳腺癌中21基因RNA表达检测(OncotypeDX复发评分[RS])前瞻性-回顾性研究—从临床研究队列中保存石蜡切片RS提供了他莫昔芬治疗患者独立预后信息(N=668)2高RS(>30)预测了辅助CMF化疗的获益(N=651)3低RS<18的患者占51%，10年远期复发风险为6.8%(95%CI4.0%-9.6%)2中等RS患者辅助化疗获益不确定1.SparanoJetal.JClinOncol2008;26:721-728.2.Parketal.NEnglJMed2004;351:2817-2826.3.Paiketal.JClinOncol2006;24:3726-3734.0241210680.20.40.60.81.00241210680.20.40.60.81.0时间(年)时间(年)无远处复发无远处复发P=0.02P<0.001TAM+CTTAMTAM+CTTAM所有患者高危患者1.SparanoJetal.JClinOncol2008;26:721-728.2.Parketal.NEnglJMed2004;351:2817-2826.3.Paiketal.JClinOncol2006;24:3726-3734.低危RS<18中危RS18-30高危RS≥31化疗更好化疗更差化疗的相对获益(平均值±95%CI)0.51.01.50.26(0.13-0.53)0.61(0.24-1.59)1.31(0.46-3.78)方法：TAILORx研究设计和RS截点原理

入组：2006.4.7-2010.10.6(N=10273符合入组标准)登记前次要研究组1

(RS<11)次要研究组2

(RS>25)A组：单纯内分泌治疗随机分配分层因素：肿瘤大小、月经状态计划化疗、计划放疗D组：化疗+内分泌治疗B组：单纯内分泌治疗C组：化疗+内分泌治疗主要入组标准淋巴结阴性ER+HER2-T1c-T2(高危T1b)18-75岁不计划PBI统计学设计RS11-25：非劣效性90%vs.≤87%iDFS835个DFS事件RS<1195%vs.≤93%DRFI(10年)75个DRFI事件RS=1110年远处复发率7.3%95%CI:5%-10%RS=2510年远处复发率16.1%95%CI:13%-20%OncotypeDX含量测定登记(标本库)主要研究组(RS11-25)SparanoJA,PaikS.JClinOncol2008;26:721-728.研究结果：患者特征和治疗RS<11RS11-25P值适合患者数16266897中位年龄(岁)5855P<0.001绝经后70%64%P<0.001中位肿瘤大小1.5cm1.5cmN.S.组织学分级低中高34%59%7%29%57%14%P<0.001ER表达>99%>99%N.S.PgR表达98%92%P<0.001手术：局部切除术68%72%P<0.001全乳切除术32%28%P<0.001低RS组中内分泌治疗：59%AI，34%他莫昔芬，1%他莫昔芬序贯AI，3%OFS+其他治疗，3%其他或未知低RS组中有6人接受化疗：其中1人复发JosephA,etal.2015ECCAbstractLBA5.研究结果：RS<11K-P曲线和5年事件率5年内发生88个iDFS事件和30个死亡事件，包括：—18例复发(10例的首次事件为远处复发) —15例二次原发乳腺癌—43例其他二次原发癌症 —12例因其他事件死亡JosephA,etal.2015ECCAbstractLBA5.012604824360.20.40.60.81.0012604824360.20.40.60.81.0012604824360.20.40.60.81.0012604824360.20.40.60.81.0月月月月5年DRFI:99.3%(95%CI:98.7%-99.6%)5年OS:98.0%(95%CI:97%-98.6%)5年iDFS:93.8%(95%CI:92.4%-94.9%)5年RFI:98.7%(95%CI:97.9%-99.2%)iDFS-invasivedisease–freesurvivalDRFI-distantrecurrence–freeintervalRFI-recurrence-freeintervalOS-overallsurvival研究结果：多变量分析JosephA,etal.2015ECCAbstractLBA5.分级DRFIRFIiDFSOS所有级别99.3(98.7,99.6)98.7(97.9,99.2)93.8()98.0(97.1,98.6)低99.8(98.3,100.0)99.8(98.3,100.0)95.8(93.5,97.3)98.7(97.0,99.4)中99.0(98.0,99.5)98.2(97.0,99.0)93.6(91.7,95.1)97.9(96.8,98.7)高100(--,--)98.7(91.1,99.8)91.3(83.9,95.4)97.3(91.9,99.1)协变量的Cox比例风险模型，包括年龄(≤50vs.51-60vs.61-75岁)、肿瘤大小(2.1-5.0cmvs.≤2cm)、组织学分级(高vs.中vs.低)以及手术类型(乳房全切vs.肿瘤切除)组织学分级是唯一显示出与所检验终点显著相关的协变量，即RFI(P=0.02),iDFS和DRFI则不然研究结果汇总及结论(1)腋窝淋巴结阴性、ER阳性、HER2阴性乳腺癌且RS<11的患者单纯内分泌治疗5年时的远处复发风险为1%复发风险不受年龄和肿瘤大小影响无论组织学等级，复发率都很低临床特征不能可靠地区别RS<11和RS11-25的患者5年的二次原发癌症发生率超越了肿瘤复发率虽然辅助化疗可以在5年内预防多数早期复发1,2，在此人群中可以优先考虑内分泌治疗1.EBCTCGLancet2005;365:1687-1717.2.EBCTCGLancet379(9814):432-444.研究结果汇总及结论(2)该前瞻性临床研究提供了最高等级证据支持在该人群中使用21基因检测确认专家建议的临床指南，使用RS进行风险分层并给予辅助治疗1,2需要进一步的研究来确定是否有更多ER+患者可以优先考虑内分泌治疗TAILORx-淋巴结阴性疾病，RS11-25RxPONDER,OPTIMA-淋巴结阳性疾病，RS≤25MINDACT–检测其他基因表达检测方法1.Harrisetal.JClinOncol2007;25:5287-5312.2.Carlsonetal.JNatlComprCancNetw.2006Mar.4Suppl1:S1-26.评估贝伐珠单抗-紫杉醇与贝伐珠单抗-卡培他滨治疗HER2阴性局部复发/转移性乳腺癌的CECOGTURANDOT前瞻性研究主要终点总生存最终结果1800ZielinskiC,etal.2015ECCAbstract1800.HER2阴性患者的靶向治疗:目前尚无标准治疗

——VEGF抑制剂贝伐单抗尚在不断探索中血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者1,2，是唯一的表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因子3,4贝伐单抗直接抑制VEGF可阻断血管生成级联反应1-4贝伐单抗2008年被FDA批准用于HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗血管生成血管生成主要通过VEGF和VEGFR-2的相互作用介导血管生成贝伐单抗可在胞外抑制VEGF，因此抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶点贝伐单抗1.FerraraN.EndocrRev2004;25:581–611.2.HicklinDJ,EllisLM.JClinOncol2005;23:1011–1027.3.FolkmanJ.In:DeVitaVT,HellmanSMD,RosenbergSA,editors.Cancer:principlesandpracticeofoncology.7thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2005.p.2865–2882.4.RelfM,LeJeuneS,ScottPA,etal.CancerRes1997;57:963–969.三项关键研究的荟萃分析：贝伐单抗

一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌可改善PFS一项荟萃分析，对3项（E2100、AVADO和RIBBON-1）贝伐单抗一线治疗HER2阴性早期乳腺癌的关键性随机对照Ⅲ期临床研究进行荟萃分析（MetaAnalysis）

加用贝伐单抗PFS获益显著，但未转化成OS获益E2100AVADO7.5mg/kg总计AVADO15mg/kgRIBBON-1(希罗达®）RIBBON-1(紫杉/蒽环）研究患者数死亡人数患者数OSPFSRossariJR,etal.JOncol2012;2012:417673.贝伐珠单抗联合化疗一线或二线治疗MBC，一定程度延长了PFS，但OS无获益。同时缺乏已知的有关贝伐珠单抗疗效的预测因子，致使难于给出用药推荐。因此目前贝伐珠单抗仅有选择的用于个别患者。Totalnumberofvotes:23YES:74%(17)NO:9%(2)ABSTAIN:17%(4)研究设计分层因素：ER/PgR状态、国家、绝经状态主要终点：OSBEV-CAP较BEV-PAC的非劣效性，定义为CI上限<1.33[97.5%重复CI]次要终点：RR、PFS、至缓解时间、缓解持续时间、至治疗失败时间、安全性、QOLZielinskiC,etal.2015ECCAbstract1800.HER2-局部晚期或MBC可测量/不可测量ECOGPS0-2既往未接受针对局部晚期或MBC的化疗允许既往(新)辅助化疗和/或放疗，但必须在入组前

6个完成入组贝伐珠单抗10mg/kgd1&15+紫杉醇90mg/m2d1,8&15q4w(n=285)贝伐珠单抗15mg/kg+卡培他滨1g/m2bidd1-d14q3w(n=279)R治疗直至PD或出现不可耐受的毒性欧洲与以色列12个国家、51个研究中心参与中期分析时(PP人群，181个死亡事件)：PFS(次要终点)：BEV-PAC较BEV-CAP显著改善(HR=1.36;95%CI:1.09-1.68;P=0.0052)a未证明OS的非劣效性：分层HR=1.04;单侧97.5%重复CI:无限小-1.69baITT;bPP两组每12周评估肿瘤和QOL每周期进行安全性评估最终分析时BEV组中位随访54.3个月；BEV-CAP组中位随访55.7个月PFSOS(PP人群,N=531)ZielinskiC,etal.2015ECCAbstract1800.贝伐珠单抗+紫杉醇(n=266)贝伐珠单抗+卡培他滨(n=265)事件数,n(%)183(69)201(76)中位,月(95%CI)30.2(25.6-32.6)26.1(22.3-29.0)HR,分层(97.5%RCI)，p1.02(-∞-1.26)，0.0070HR,未分层(97.5%RCI)，p1.13(-∞-1.39)，0.0612OS00.20.60.81.00.406121824303642485460时间(月)贝伐珠单抗+紫杉醇贝伐珠单抗+卡培他滨结论最终OS分析显示，在PP人群中达到非劣效性(分层分析)得到ITT人群的分层OS分析结果的支持，但未得到未分层OS结果的支持BEV-PAC的PFS和ORR仍然显著好于BEV-CAP应根据个体治疗优先顺序选择方案如：PFS,ORR,OS,安全性ZielinskiC,etal.2015ECCAbstract1800.TURANDOT研究解读这不是一项比较有贝伐珠单抗和无贝伐珠单抗的研究荟萃分析：PFS获益，无OS获益ABC2共识：…并非标准…，…在部分患者中…关键信息：应当根据个体患者选择方案一线治疗卡培他滨与紫杉类同样有效新辅助化疗联合曲妥珠单抗或拉帕替尼：GeparQuinto(G5)研究HER2阳性队列生存分析(GBG44)1801UntchM,etal.2015ECCAbstract1801.研究设计主要终点：pCR次要终点：无远处疾病生存(DDFS)、无病生存(DFS)、总生存(OS)[全组及预设亚组]1.Untchetal.LancetOncol2012.2.deAzambujaetal.Lancet2014.3.Piccart-Gebhartetal.ASCO2014.E=表柔比星90mg/m2d1-q21d-4周期；H=曲妥珠单抗8mg/kgLD，随后6mg/kgd1-q21dC=环磷酰胺600mg/m2d1-q21d-4周期；L=拉帕替尼1000mg/d24周；T=多西他赛100mg/m2d1-q21d-4周期拉帕替尼组完成总共18个月的抗HER2治疗；曲妥珠单抗组完成12个月的抗HER2治疗根据治疗指南给予合适患者内分泌治疗与放疗UntchM,etal.2015ECCAbstract1801.背景G5研究中化疗联合拉帕替尼组的pCR显著低于化疗联合曲妥珠单抗(22.7%vs.30.3%,P=0.004)1NeoALTTO研究中，拉帕替尼生存期不显著差于曲妥珠单抗2ALTTO研究中，辅助化疗联合拉帕替尼组的OS更差3空芯针活检HER2阳性曲妥珠单抗共1年(包括化疗)曲妥珠单抗1年REC+LT+LEC+HT+H手术pCR

(根据中心病理学报告评估为乳腺癌和淋巴结存在无浸润性/非浸润性残留)P<0.051.Untchetal.LancetOncol2012.UntchM,etal.2015ECCAbstract1801.pCR与DFS&OS

中位随访55(CI:0.2-79.9)个月后观察到包括58个死亡事件在内的事件数1.Untchetal.LancetOncol2012.UntchM,etal.2015ECCAbstract1801.未pCR(n=452)99/事件pCR(n=163)24事件DFS时间(月)0%20%60%80%100%40%012243648608472P=0.0437OS时间(月)未pCR(n=452)51事件pCR(n=163)7事件0%20%60%80%