卒中指南 关于他汀的建议及证据来源-0826 new 22

卒中指南

关于他汀的建议及证据来源福建医科大学附属第二医院神经内科钱家强2013-9-21内容大纲1.他汀多效与神经保护机制

2.卒中一级预防指南与证据来源

3.颅内外动脉狭窄指南与证据来源

4.卒中急性期指南与证据来源

5.卒中二级预防指南与证据来源他汀的神经保护作用机制何在？

与多效性有关Q.Wangetal./ExperimentalNeurology230(2011)27–34脑血流eNOS活性eNOS稳定性抗血小板抗动脉粥样硬化有害的NO↓抗炎症有益的NO↑脑缺血的神经保护内容大纲1.他汀多效与神经保护机制

2.卒中一级预防指南与证据来源

3.颅内外动脉狭窄指南与证据来源

4.卒中急性期指南与证据来源

5.卒中二级预防指南与证据来源2010AHA/ASA缺血性卒中一级预防指南

高危患者预防卒中接受他汀类药物的治疗冠心病或糖尿病等高危患者，除了治疗性生活方式调整外，还需接受他汀类药物的治疗，预防卒中（I级推荐；A类证据）降脂目标如下：GoldsteinLB,etal.Stroke.

2011Feb;42(2):517-84.患者降脂目标0-1个CHD危险因素LDL-C＜160mg/dL2+个CHD危险因素且10年CHD风险＜20%LDL-C＜130mg/dL2+个CHD危险因素且10年CHD风险10%~20%LDL-C＜130mg/dL甚至＜100mg/dLCHD或CHD等危症（10年CHD风险＞20%）LDL-C＜70mg/dL中国卒中一级预防指南2010

高危患者即使LDL-C水平正常，也应接受他汀治疗糖尿病伴心血管病患者为脑血管病极高危状态，此类患者无论基线LDL-C水平如何，均提倡采用他汀类药物治疗，将LDL-C降至2.07mmol/L以下或使LDL-C水平比基线下降30%~40%。（I级推荐）冠心病患者及高血压高危患者即使LDL-C水平正常，也应改变生活方式和给予他汀类药物治疗（I级推荐；A类证据）中华医学会神经病学分会脑血管病学组“卒中一级预防指南”撰写组..中华神经科杂志

2011;44(4):282-288.2013《他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识》对于卒中一级预防的推荐缺血性卒中/TIA的一级预防，应在生活方式改变的基础上，参考NCEPATPⅢ原则，针对不同危险水平所对应的LDL-C目标值，个体化地分层启动他汀治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）。中国卒中杂志

2013;8(7):565-575.ASCOT-LLA研究：阿托伐他汀联合降压更多降低

高血压患者脑卒中事件27%ASCOT-BPLAASCOT-LLAASCOT-2×219,257名高血压患者氨氯地平±

培哚普利阿替洛尔±

苄氟噻嗪10,305名患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)PROBE设计阿托伐他汀10mg安慰剂双盲阿替洛尔为基础+安慰剂氨氯地平为基础+安慰剂氨氯地平为基础+阿托伐他汀阿替洛尔为基础+阿托伐他汀ASCOT-LLA研究比较了在TC≤6.5mmol/L(≤250mg/dL)的高血压患者中，阿托伐他汀与安慰剂相比对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用。主要终点为非致死性心肌梗死及致死性冠心病SeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149-1158.ASCOT-LLA研究证实：阿托伐他汀联合降压更多降低高血压患者脑卒中事件27%00.51.01.52.02.53.03.5(年)卒中事件累计发生率(%)123降压药＋阿托伐他汀，LDL-C133→90mg/dL降压药＋安慰剂，LDL-C133→126mg/dL27%HR=0.73(95%CI0.56-0.96)P=0.0236SeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149-1158.CARDS：专门针对T2DM患者的他汀一级预防研究阿托伐他汀10mg/天（n=1428）安慰剂（n=1410）304件主要终点事件随机ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.主要终点：到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其他冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75岁入选患者（n=2838）CARDS：阿托伐他汀降低T2DM患者卒中风险达48%1.5%1.7%3.6%5.8%阿托伐他汀n(%)0.52(0.31,0.89)2.8%脑卒中0.69(0.41,1.16)2.4%冠脉血运重建0.64(0.45,0.91)5.5%急性冠脉事件0.63(0.48,0.83)9.0%主要终点危险性比率(CI)安慰剂n(%)事件.2.4.6.811.2阿托伐他汀更好

安慰剂更好ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.48%GREACE研究：阿托伐他汀降低冠心病患者卒中风险达47%开始入选患者1998年1月停止入选患者1999年11月结束研究2001年12月平均随访3年标准化治疗(n=800)阿托伐他汀10-80mg/d目标:LDL-C100mg/dL

常规治疗(n=800)ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228入选标准:既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有1支冠状动脉狭窄>70%患者年龄<75岁经6周饮食治疗(NCEP/AHA第2步饮食方案)后，LDL-C>100mg/dL(>2.59mmol/L)且甘油三酯<400mg/dL(<4.52mmol/L)排除标准:肝肾功能不全既往使用降脂药物1600名冠心病患者主要终点：总死亡率、冠脉死亡率、冠脉致残率（非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛、PTCA/CABG、充血性心力衰竭）、卒中GREACE研究：阿托伐他汀降低冠心病患者卒中风险达47%%

降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心衰卒中ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228TNT研究：强化阿托伐他汀可使冠心病患者

致死和非致死性卒中降低25%n＝5006入选患者：有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL(6.8mmol/L)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀10mgLDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C目标：75mg/dL(1.9mmol/L)双盲期n＝10,001筛选和洗脱期n＝18,469开放导入期n＝15,464基线1－8周8周中位随访时间：4.9年n＝4995LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.TNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性、随机临床研究，旨在评估将稳定型冠心病患者的LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)时的疗效和安全性。主要疗效终点到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡、非致死性非手术相关性心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性脑卒中致死或非致死性脑卒中(%)年TNT研究：强化阿托伐他汀可使冠心病患者

致死和非致死性卒中降低25%LaRosaNEJM20050.040.030.010.000123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.0020.0280mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀25%LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.针对合并不同危险因素人群：

一致证实他汀可显著降低卒中初发风险高血压糖尿病冠心病冠心病N=10,305N=2,838N=1,600N=10,00110mg10mg平均24mg80mg安慰剂安慰剂常规治疗阿托伐他汀10mg3.3年（提前2年结束3.9年（提前2年结束）3年4.9年SeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149-1158.ColhounHM.etal.Lancet.2004;364:685-696.AthyrosVG.etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.2002;18:220-228.WatersDD.etal.JAmCollCardiol.2006;48:1793-1799ASCOT-LLACARDSGREACETNT脑卒中27％脑卒中48％脑卒中47％脑卒中25％P=0.0236P=0.016P=0.0018P=0.02患者数阿托伐他汀剂量对照组研究时间内容大纲1.他汀多效与神经保护机制

2.卒中一级预防指南与证据来源

3.颅内外动脉狭窄预防指南与证据来源4.卒中急性期指南与证据来源

5.卒中二级预防指南与证据来源2011年美国颅外颈动脉和椎动脉疾病管理指南对于颅外动脉狭窄患者明确推荐他汀治疗对于所有颅外颈动脉或椎动脉狭窄的患者，均推荐应用他汀类药物将LDL-C降至100mg/dL(2.6mmol/L)以下。（I,B）

BrottTG,etal.Stroke.2011;42(8):e464-540.2013《他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识》：对于颅内外狭窄患者推荐强化他汀治疗具有高危特征※的颅内、颅外动脉硬化患者推荐强化他汀治疗以预防首发卒中风险，建议将LDL-C目标值控制＜2.6mmol/L（Ⅰ类推荐，B级证据）；对于极高危患者建议将LDL-C目标值控制＜1.8mmol/L（Ⅱ类推荐，B级证据）。中国卒中杂志

2013;8(7):565-575.※卒中高危个体：严重的颅内动脉狭窄（>70%）；同时伴有颅外动脉狭窄；颅内动脉狭窄的数量超过1处；颅内动脉狭窄不断进展；颅内动脉的斑块成分有易损特征；微栓子监测阳性。SPARCL研究：与无颈动脉狭窄患者相比，合并

颈动脉狭窄患者他汀治疗获益更大

SPARCLInvestigators.Stroke.2008;39(12):3297-302.SPARCL研究亚组分析显示，阿托伐他汀对于有或无颈动脉狭窄的患者均能获益，但与无颈动脉狭窄患者相比，合并颈动脉狭窄患者获益更大阿托伐他汀更优安慰剂更优HR(95%CI)颅内动脉狭窄：他汀使94%患者无症状性颅内狭窄（ICAS）逆转或稳定2009年一项纳入40例的小样本量的观察性研究，利用磁共振血管成像（MRA）评价无症状性颅内狭窄（ICAS）的进展，弥补他汀治疗无症状性ICAS研究的空白结果提示，阿托伐他汀（40mg/d）治疗可使58%患者ICAS逆转，38%患者ICAS稳定。TanTY,etal.JNeurol.2009;256:187–193内容大纲1.他汀多效与神经保护机制

2.卒中一级预防指南与证据来源

3.颅内外动脉狭窄指南与证据来源

4.卒中急性期指南与证据来源

5.卒中二级预防指南与证据来源他汀预治疗对缺血性卒中患者

脑血流再灌注的影响研究入选31例缺血性卒中患者（其中12例应用他汀，19例未应用他汀），评估他汀治疗对缺血性卒中后脑血流再灌注的影响研究者对急性缺血性卒中患者进行了2次MR扫描；分别为卒中发生后4.5小时内（tp1）和6小时（tp2）。依据tp1平均通过时间（MTT）延长并且tp2恢复正常，确定再灌注区域。对4种MTT阈值进行评估，以确保结果并未基于随意性阈值而得出。FordAL,etal.Stroke.2011;42:1307-1313.他汀预治疗显著改善缺血性卒中患者的

脑血流再灌注10080MTT=6秒MTT=5秒MTT=4秒MTT=3秒P=0.048P=0.014P=0.012P=0.008相对再灌注（%）206040010080206040013486428354平均未使用他汀使用他汀FordAL,etal.Stroke.2011;42:1307-1313.接受tPA治疗的缺血性卒中患者

他汀预治疗同样改善脑血流再灌注Stroke2011,42:1307-131310080MTT=6秒MTT=5秒MTT=4秒MTT=3秒P=0.079P=0.013P=0.013P=0.004相对再灌注（%）2060400100802060400未使用他汀使用他受tPA治疗的患者他汀预治疗显著改善

急性缺血性卒中后1个月的NIHSS评分Stroke2011,42:1307-1313P=0.028未使用他汀使用他汀20100-10NIHSS变化（入院1月）4.4±5.78.8±4.0P=0.048未使用他汀使用他汀20151050-5NIHSS（入院1月）4.4±4.98.9±4.2所有缺血性卒中患者他汀预治疗对神经功能的改善可能与增加早期脑血流再灌注有关2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南新推荐卒中急性期继续他汀治疗显著改善神经功能及预后JauchEC,etal.Stroke.2013;44(3):870-947.

缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据)(新推荐)Amongpatientsalreadytakingstatinsatthetimeofonsetofischemicstroke,continuationofstatintherapyduringtheacuteperiodisreasonable(ClassIIa;LevelofEvidenceB).(Newrecommendation)2013《他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识》对于急性期的推荐在服用他汀类药物的过程中发生的缺血性卒中/TIA患者，卒中发生后应继续服用他汀治疗（Ⅱ类推荐，B级证据）；卒中发生前未服用他汀的患者，卒中发生后建议早期启动他汀治疗（Ⅱ类推荐，C级证据）中国卒中杂志

2013;8(7):565-575.证据来源：2007Neurology

他汀治疗显著改善急性缺血性卒中患者功能预后

干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀

主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）215例IS患者（卒中发作24Hr内入院治疗）研究设计：入院立即启动阿托伐他汀20mg/dN=43入院后3天内停用他汀N=46随机分组对照组N=126入院前未使用他汀的患者干预组N=89入院前使用他汀的患者BlancoM,

etal.Neurology.2007;69:904–910.急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗，

显著改善患者功能预后

卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分<2患者比例显著高于未使用他汀组，

停用他汀组不良预后风险增加4.66倍)mRS评分>2的患者百分比P=0.043*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾校正OR4.6695%CI(1.46,14.91)BlancoM,

etal.Neurology.2007;69:904–910.mRS评分>2的患者百分比P=0.043急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗，

显著改善患者功能预后卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积（校正年龄等因素：阿托伐他汀组患者平均梗死灶体积减小37.63ml，P<0.001)卒中后第4-7天梗死灶体积（ml）梗死灶体积中位数74ml梗死灶体积中位数26mlP=0.002200150100500250卒中早期神经功能缺损发生率P<0.001OR8.6795%CI(3.05,24.63)

次要终点：

卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍)对照组(未使用他汀)N=126停用他汀组N=46阿托伐他汀组N=43BlancoM,

etal.Neurology.2007;69:904–910.急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗，

显著改善患者功能预后研究结论与未使用他汀治疗相比，卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗能够：减少患者梗死灶体积改善患者神经功能评分降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率BlancoM,

etal.Neurology.2007;69:904–910.2012Stroke：

早期启动阿托伐他汀治疗,降低患者死亡风险

研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性。FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154组间差异：P<0.001组间差异：P<0.001

主要结果：

住院前或在住院前/期间服用≥60mg/d他汀类药物的患者，其死亡率相对于服用<60mg/d者显著降低0901802703601.00.90.80.70.60.5生存比例入院前使用他汀090180270360卒中后天数