吴彦教授-慢性心力衰竭的规范治疗

慢性心力衰竭的规范治疗北京大学人民医院吴彦2004年3月27日济南卫生部“十年百项”技术推广对心衰认识的简史

--直到1980年代末期才发现真正降低死亡率的药物1628WilliamHarvey描述了循环1785WilliamWithering发表了洋地黄药用的论述1819RencLacnnce发明了听诊器1895WhihelnRontgen发现了X线1920首次使用有机汞利尿剂1954IngeEdler和HellmuthHertz运用超声波显示心脏结构1958噻嗪类利尿剂进入临床1967ChristianBamard施行了第一例人类心脏移植1987CONSENSUS-1研究显示ACE抑制剂对重度心衰有明确的生存率效益1995欧洲心脏病学会发布了有关心衰诊断的指南心衰治疗发展史非药物治疗

卧床:制动;限制入液量;洋地黄类,利尿剂1980s以前药物治疗洋地黄类;利尿剂;血管扩张剂;正性肌力药1980s药物治疗洋地黄类;利尿剂;神经内分泌药物1990s机械装置CRT;ICD;LVAD;其他?2000s细胞/基因基因治疗

;细胞植入/再生

;异种移植2010s心衰指南欧洲心脏病学会(ESC)(2001年9月EuropeanHeartJournal)美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）（2001年12月JACC）中华医学会心血管病学分会/中华心血管病杂志编辑委员会（2002年1月中华心血管病杂志）慢性心衰患病率仍在增加

RevEspCardiol.2004Feb;57(2):163-70.

40岁人群平均患病率为1％年龄每增加10岁患病率增加一倍，大于70岁老年人的患病率达到10%

多数为无症状心力衰竭

----英国北格拉斯哥流行情况2.9%:LVEF<=30%

“SignificantLVD”有症状:1.5%无症状:1.4%7.7%:LVEF<=35%“StatisticalLVD”有症状:2.2%

无症状:5.5%McDonagh,DargieetalLancet1997LVEF%表3.1980、1990、2000年上海地区2178例心力衰竭患者病因分布-------------------------------------------------------不同病因在3个年度住院患者中的构成比(%)--------------------------------------1980年1990年2000年-------------------------------------------------------风湿性瓣膜病46.824.2*8.9**冠心病31.140.655.7高血压8.510.313.9#扩张型心肌病6.06.97.5其他7.618.014.0--------------------------------------------------------*注：与1980年比较，*P<0.0001；与1990年比较，**P<0.0001,#P=0.04心力衰竭患病率不断增加人口老龄化冠心病发病率增加冠心病的有效治疗Framingham研究中心力衰竭病人的死亡率---------------------------------------------诊断后男性女性----------------------------------------------2年37％33％6年82％67％-----------------------------------------------心力衰竭病人的预后仍然较差Heart2003,89:615

英国莱斯特郡一项历时8年（1993-2001）的研究报告因心衰首次住院12220例（年龄≥40岁）平均随访651天，住院率：因心衰首次住院率在90年代末达到平台期生存率：1年生存率：1993-1994：45%

1993-2001：57%2000-2001：62%5年生存率：1993-2001：27%年龄：每增加10岁，死亡危险增加43-45%性别：男性较女性死亡危险增加14-17%急性心肌梗死：死亡率高于其他病因1.生存率与NYHA分级阶段A：有心力衰竭危险，但没有心脏结构性病变阶段B：有心脏结构性病变，但没有心力衰竭症状阶段C：有心力衰竭症状并有心脏结构病变阶段D：终末期病人需要特殊治疗。慢性心力衰竭最新分级方法（美国ACC/AHA指南2001.12）LVEF>40%LVEF

40%LVEF

35%LVEF

30%累计存活率时间(天)Logrank=50;p<0.00011.00.90.80.70365730109514602.生存率和LVEFLVEF的检测方法二维超声心动图及多普勒超声诊断心包、心肌或瓣膜疾病心脏几何形状LVEF

40%为左室收缩功能不全左室收缩末期容量指数（LVESVI=LVESV/体表面积）达45ml/m2的冠心病患者，其死亡率增加3倍区别舒张功能不全和收缩功能不全核素心室造影(LVEF)及核素心肌灌注显像X线胸片心电图冠状动脉造影和左室造影(LVEF)3.生存率和BNP

Survivalin85ptswithchronicstableheartfailure(Circulation98:508-516,1997)3%increaseintheriskofcardiacdeathforeach10pg/mLincreaseinBNPPlasmaBNPonday3afterAMISurvivalof131ptsinCONSENSUS-II(Circulation93:1963-1969,1996)1.00.90.8036573010951460Logrank=6.2p=0.012BNP

17.9pg/mlBNP<17.9pg/mlTime(days)累积存活率3.生存率和BNPBiochemicalStructureofNatriureticPeptide(with17amino-acidsloop)BNPLevelsinPatientswith

DyspneaandCHF0200400600800100012001400COPD(n=56)CHF(n=94)86+391076+138050010001500200025003000Mild(n=27)Moderate(n=34)Severe(n=36)PatientswithDyspneaCHFPatients186+22791+1652013+266DaoandMaisel.JAmCollCardiol2001;37:379-85

B型脑钠素评价急性呼吸困难研究（BASEL）

2003-09-01ESC425例因呼吸困难急诊科就诊平均年龄70岁并伴有多种疾病227例随机分入临床组225例分入BNP组(15分钟BNP测定)小于100pg/mL：无CHF100-500pg/mL("中间水平")：根据其他临床资料决定是否CHF大于500pg/mL：有CHF，立刻开始治疗CHF(利尿剂、硝酸甘油、吗啡、ACE抑制剂)。表1BASEL研究：基线症状和重要体征-----------------------------------临床组BNP组(n=227)(n=225)-----------------------------------症状(%)呼吸困难100100平地5856休息2629夜间阵发性呼吸困难3835夜尿3327胸痛3434咳嗽5445咳痰3832发热2226生命体征(平均)收缩压(mmHg)145146心率(bpm)9996体温(℃)37.437.6体征(平均或百分率)呼吸急促(>20分钟)4647颈静脉压升高1414肝颈静脉回流征1111罗音4648下肢水肿3732-----------------------------------表2.BASEL研究结果--------------------------------------------终点临床组BNP组P(n=227)(n=225)---------------------------------------------出院时间(天)13.710.60.009总治疗费用(美元)726454100.006开始治疗时间(分钟)1831210.007住院率(%)85750.008ICU住院率(%)24150.014住院死亡率(%)960.21230天死亡率(%)12100.45430天再住院率10120.626---------------------------------------------BNP(pg/ml)normalizeHeartfailureBNPandLVEF48ptswithHF(LVEFbyMRI)20age-andgender-matchedcontrols(r=-0.78,P<0.0001)EurJHeartFailure3:699-708,2001BBBBAAAABNPandNYHAPlasmasANP(A)andBNP(B)---innormalsubjects---inpatientswithNYHAI-IVJ.Endocrinol.Invest.21:170-179,19984.生存率与去甲基肾上腺素累计病死率(%)018304260月10080604020061224364854PNE>900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE<600pg/mlTwoyearp<0.0001Overallp<0.0001Vasodilator-HeartFailureTrialII.（V-HeFTII）Francis(1993)神经体液系统与心力衰竭去甲基肾上腺素（Norepinephrine）血管紧张素Ⅱ（AngiotensinII）醛固酮（Aldosterone）内皮素（Endothelin）血管加压素（Vasopressin）心室重塑----心力衰竭发生发展的基本机制心力衰竭的病理生理学进展40年代

60年代80年代液体潴留泵功能障碍神经激素异常改变病情的治疗肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素ATI

ATII血管收缩醛固酮ACEATII一类受体保钠排钾纤维化

交感神经系统

去甲肾上腺素

肾上腺素-1-肾上腺素能受体HR;-受体下调;心脏毒性

慢性心力衰竭治疗策略的转变慢性心衰的治疗在过去十年中已有了非常值得注意的转变：从短期血液动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率。摘自：中华医学会心血管病学分会/中华心血管病杂志编辑委员会慢性收缩性心力衰竭的治疗建议（2002年1月“中华心血管病杂志”）

心衰治疗评估临床状况的评估：NYHA心功能分级、6分钟步行试验疾病进展的评估：1.死亡率：死亡率是临床预后的主要指标，但并不能完全评价疾病的进展，不少心衰患者虽然存活但症状恶化。2.综合评价疾病进展包括以下方面：（1）死亡；（2）猝死；（3）症状恶化（NYHA心功能分级加重）；（4）因心衰加重需要增加药物剂量或增加新药治疗；（5）因心衰或其他原因需住院治疗。其中，住院事件在临床和经济效益方面最有意义。治疗慢性心力衰竭的方法

非药物治疗一般忠告和措施运动和运动训练药物治疗利尿剂强心甙β受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂醛固酮拮抗剂血管扩张剂（硝酸盐/肼苯哒嗪）正性肌力药物抗凝剂抗心律失常药物氧气医疗器械和外科手术血管重建（介入治疗和外科手术）、其它外科治疗起搏器埋藏式心脏除颤器心脏移植、心室辅助设备、人工心脏超滤、血液透析吸氧的害处Inheartfailure,oxygenhasadetrimentaleffecton

cardiacoutput,strokevolume,pulmonarycapillarywedgepressuresystemicvascularresistance.Thesechangesareindependentofsympatheticactivityandventilation.JAmCollCardiol.1996Nov1;28(5):1433-4.(Hemodynamiceffectsofsupplementaloxygenadministrationincongestiveheartfailure.------HaqueWA,BoehmerJ,ClemsonBS,LeuenbergerUA,SilberDH,SinowayLI.------DivisionofCardiology,MiltonS.HersheyMedicalCenter,PennsylvaniaStateUniversity,Hershey,Pennsylvania,USA)利尿剂

心力衰竭的基本治疗利尿剂在心衰治疗中的地位迅速缓解心衰症状（数小时或数天）充分控制心衰液体潴留其它药物治疗心力衰竭的基础但是，利尿剂不能单独用于心力衰竭的治疗无降低死亡率的临床证据利尿剂治疗的适应证所有心衰患者，只要有液体渚留的证据或原先有过液体渚留者，均应给予利尿剂NYHAⅠ级患者一般不需应用利尿剂利尿剂一般应和ACE抑制剂和β阻滞剂（常常加上地高辛）联合应用心力衰竭病人很少可以不使用利尿剂而维持干体重的利尿剂监测每日称量体重(每日下降0.5-1kg)使用ACE抑制剂前可能需要减量（低血压、肾衰）合用β受体阻滞剂可能需要加量（液体潴留）逐渐加量使体重控制在干体重利尿剂抵抗利尿剂抵抗机制：肠管水肿或小肠低灌注，药物吸收延迟；肾血流和肾功能减低，药物转运受到损害。非类固醇抗炎药（阿司匹林）、血管扩张剂克服方法：静脉应用利尿剂利尿剂联合使用应用增加肾血流的药物（多巴胺或多巴酚丁胺（2-5μg/kg.min）利尿剂的不良反应：电解质失衡利尿剂可引起低钾、低镁血症而诱发心律失常。心力衰竭病人血钾最好维持在3.8-5.3mmol/dl。不稳定期：每隔5-7天检测血清肌酐和血钾稳定期：每隔3-6个月检测一次缺钠性低钠血症：尿比重高，补钠稀释性低钠血症：尿比重低，按利尿剂抵抗处理利尿剂的不良反应：低血压和氮质血症没有体液潴留：容量不足----减少利尿剂持续液体潴留：心衰恶化----维持利尿剂，短期使用多巴胺或多巴酚丁胺，改善器官的灌注要充分使用利尿剂，不必过分担心低血压和氮质血症利尿剂的不良反应：神经内分泌激活特别是肾素-血管紧张素系统短期激活会增加电解质丢失的发生率和严重程度长期激活则会促进疾病的发展利尿剂应和ACE抑制剂以及β阻滞剂联合应用利尿剂的选择噻嗪类：仅有轻度液体潴留而肾功能正常的心衰患者呋噻米：明显液体潴留，特别当伴有肾功能受损保钾利尿剂：仅限用于低钾血症的病人增加剂量：严重心力衰竭病人静脉给药：利尿剂抵抗ACEI

(血管紧张素转换酶抑制剂)

慢性心力衰竭治疗的基石ACEI的研究和发展1960-70s’：神经体液因素的激活--代偿机制1977年：推测设计出ACE的活性部位模型1981年,全球第一个ACEI上市并用于治疗高血压80年代早期：ACEI扩展到对慢性心力衰竭（CHF）的治疗80年代末与90年代初：ACEI改善左室重构，提高心衰生存率90年代,进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归晚近：ACEI对左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64ACEI心血管系统:血管收缩心肌肥厚重塑肾脏:肾素水钠潴留肾上腺素:醛固酮儿茶酚胺脑:交感兴奋ADH血管紧张素原乳糜酶、组织蛋白酶血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT-1AT-2AT-4血管收缩PAI-1EDHF内皮素氧应切力无活性肽缓激肽血管舒张t-PANO前列环素氧应切力ACE

TabibiazarR,2001ACEI与ARB的作用环节ARB局部的肾素血管紧张素系统局部器官组织--存在产生和摄取肾素与血管紧张素原的细胞（含转换酶和AII受体）脑、垂体、唾液腺、心血管、肾上腺、肾脏、小肠、卵巢和子宫以及睾丸ACEI对脏器的有益作用改善脏器功能状态 器官保护作用 心脏：减轻心脏负荷 心脏：逆转心肌肥厚和心室重构肾脏：改善水和钠平衡 肾脏：保护肾小球 血管：降低血压，改善灌注状况器官保护作用 血管：防止动脉中层肥厚 ACEI的分类CO2(-)O(-)OCH2CH3CH3(-)S-CH2-CH-CO-NCO2(-)依那普利拉Zn++福辛普利拉+血管紧张素转换酶卡托普利分类巯基羧基膦酸基Ondetti,1988.CH2-CH-NH-CH-CO-NCO2(-)(CH2)4-P--CH2--CO--NCO2(-)肝、肾双通道代偿性清除

蒙诺、洛汀新、瑞泰13例不同程度肾功能不全患者服用14C-福辛普利后的总体、肾脏和肝脏的清除率清除率(ml/min)161284016128401612840轻中重轻中重

轻中重

总体清除

肾清除

肝清除

HuiKKetal,1991.

多项大规模临床研究证实ACEI改善CHF症状/体征

卡托普利多中心研究福辛普利疗效/安全性研究（FEST）ACEI提高CHF生存率CONSENSUS,V-HEFT,SOLVD-T,SOLVD-P,ATLAS

ACEI治疗心梗后心衰SAVE,AIRE,AIREX,TRACE

ACEI预防心梗后心衰CCS-1,CONSENSUS-2,GISSI-3,ISIS4,SMILE

ACEI预防高危心血管病心衰卡托普利预防(CAPPP)、心脏预后预防评估研究(HOPE)、福辛普利氨氯地平(FACET)福辛普利疗效与安全性试验（FEST）入选患者:241例NYHAII-III心力衰竭随机、双盲、安慰剂对照蒙诺10-40mg／安慰剂12w2220181614121086420P=0.002P=0.001P=0.002P<0.001加用利尿剂加用利尿剂或急诊因心力衰竭恶化而住院因心力衰竭恶化退出试验福辛普利安慰剂患者（%）ErhardtL.EurHeartJ1995;16:1892-9Volume316:1429-1435

June4,1987

Number23Next

Effectsofenalaprilonmortalityinseverecongestiveheartfailure.ResultsoftheCooperativeNorthScandinavianEnalaprilSurvivalStudy(CONSENSUS).TheCONSENSUSTrialStudyGroup

Volume316:1429-1435

June4,1987

Number2327%p=0.003依那普利20mg/d第一个证实药物治疗(ACEI)可以降低心力衰竭死亡率的试验

静脉扩张作用

动静脉均扩张

钙拮抗剂

a-阻滞剂ACEIARB

钾通道激活剂硝普钠静脉为主硝酸酯吗导敏动脉为主敏乐定肼苯达嗪血管扩张剂的分类动脉扩张作用

血管扩张剂治疗心力衰竭

0.6病死率0安慰剂(n=273)

哌唑嗪(n=183)

肼苯达嗪+5单硝(n=186)月0.70.50.30.40.20.1VHefT-1NEnglJMed1986;314:1547硝酸酯对生存率的影响06121824303642血管扩张剂治疗心力衰竭V-HeFTⅡ试验

肼苯哒嗪加硝酸酯山梨酯治疗慢性充血性心力衰竭疗效比较1991，804例缺血性或非缺血性心肌病轻中度心衰患者（NYHAⅡ级和Ⅲ级）平均EF29%随机分为依那普利组（20mg/d）或肼苯达嗪（300mg/d）加消心痛（160mg/d）组平均随访2.5年。结果与血管扩张剂联合组比较，依那普利死亡的危险性降低14%p=0.016ACEI与血管扩张剂治疗心力衰竭的比较SOLVD预防：1990，4228例未经抗心衰治疗、LVEF≤35%(28%)，NYHAI（67%）II（33%），疗程37.4月，依那普利16.7mg/d，死亡率下降8%p=0.3，死亡+住院下降20(p<0.001),死亡或发生心力衰竭下降29%（P<0.001)SOLVD治疗：1991，2569例缺血或非缺血心肌病，LVEF≤35%（平均25%）NYHAII-III，依那普利16.6mg/d，疗程41.4月，死亡率下降16%p=0.004，死亡+住院下降26%（P<0.0001)依那普利组，SBP,DBP均较对照组明显下降(4.7,4.0mmHg)；血肝酐177μmmol/L，血钾≥5.5μmmol/L的病人数远远超过对照组。疗效与心力衰竭程度相关1999年，3164例，LVEF<=30%NYHAII-IV，小剂量：4.5mg/d大剂量：33.2mg/d，平均46月疗效与ACEI剂量相关ACEI治疗AMI+心衰

SAVE研究0.30.20.1001234死亡率年危险减少19%（P=0.019)安慰剂组卡托普利组PfefferMA,etal.NEnglJMed1992;327:669-77入选患者:2231例AMI3-16天

左室功能不全的病人LVEF≤40%，随机、双盲、安慰剂对照研究2.5年，(LVEF31%)，开博通(75-150mg/d)/安慰剂AIRE1993入选患者:2006例心梗后3-7天发生慢性心力衰竭(肺部湿罗音、胸片、第三心音)随机、安慰剂对照研究雷米普利（2.5-5mgbid)／安慰剂疗程15月死亡率下降27%猝死下降30%第二终点（死亡率+心梗复发+猝死+心衰加重）下降19%ACEI治疗AMI+心衰急性心肌梗死雷米普利疗效试验（AIREX）603例随机、安慰剂对照研究雷米普利（2.5-5mgbid)／安慰剂HallAS,etal.Lancet1997;349:1493-7100908070600累积生存率（％）0 1 2 3 4 5随机化后时间（年）雷米普利(83of302)安慰剂(117of301)相对危险降低36%P=0.002ACEI治疗AMI+心衰（长期）CCS-1:长期随访结果随访对象：CCS-1急性期随机入选的AMI（发病36h内）患者,doubleblind用药：开博通（12.5mg/tid）或安慰剂治疗4周随访例数：7079例（前壁心梗），平均随访23.3±16.9月，其中开博通组3554例，安慰剂组3525例；两组基线资料无显著差异与安慰剂组相比，开博通组降低总死亡率10.6%（p=0.03）降低心血管死亡率11.4%（p=0.03）降低心力衰竭死亡率25.0%（p=0.004）结论：AMI患者早期接受开博通治疗4周，能显著降低长期死亡率（每治疗1000例患者，2年中累计可挽救生命19人）中国心脏研究（CCS-1）协作组.中华心血管病杂志2001,29(1):18-21ACEI治疗AMIGISSI-3199418895例allAMI<24hLinopril6wmortalitydecrease(+)

ISIS-4

199158050例allAMI<24hCaptopril5wmortalitydecrease(+)ACEI治疗AMIPRACTICAL

（ACEI在心梗及左室功能作用的安慰剂对照、随机化比较）研究50484644422001901801701601201101009080左室射血分数(%)左室舒张末期容积(ml)左室收缩末期容积(ml)P=0.005P=0.004P=0.007P=0.068P=0.30P=0.94B3MoB3MoB3MoP=0.15P=0.051P=0.025ACEI安慰剂FoySG,etal.AmJCardiol1994,73:1180-76入选患者：225例心梗患者在发病24小时内入选随机接受开博通(25mgTID)、依那普利(5mgTID)或安慰剂的治疗,3月、12月死亡率依那普利组较好

ACEI改善急性梗后的左室功能ACEI治疗冠心病心绞痛EUROPA

ESC2003

Efficacyofperindoprilinreductionofcardiovasculareventsamongpatientswithstablecoronaryarterydisease:randomised,double-blind,placebo-controlled,multicentretrial13655patients,fromOct.1997toJun.2000,age:60years(SD9),85%weremalemyocardialinfarction(64%)angiographicevidenceofCAD(61%)coronaryrevascularisation(55%)positivestresstestonly(5%)perindopril8mgQD(n=6110)orplacebo(n=6108)Themeanfollow-upwas4·2yearsprimaryendpointwascardiovasculardeath,myocardialinfarction,orcardiacarrest.Analysiswasby92%plateletinhibitors62%blockers58%lipid-loweringEUROPA试验结果心血管病死亡、心肌梗死或心脏事件发作：488(8·0%)比603(9·9%)，RRR=20%(9to29)P=0·0003

总死亡率375(6·1%)比420(6·9%)，RRR=11%(-2to23)P=0·1

ACEI荟萃分析①（不包括心肌梗死）39个临床试验，8308例心衰，1361例死亡慢性心衰，EF＜35-45%在利尿剂基础上加用ACE抑制剂，并用或不用地高辛结果都能改善临床情况，对轻、中、重度心衰均有效，死亡危险下降24%ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状心衰患者。奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。

常用ACE抑制剂的参考剂量

药物起始剂量目标剂量

卡托普利6.25mgtid25～50mgtid依那普利2.5mgq.d10mgbid培哚普利2mgq.d4mgq.d雷米普利1.25～2.5mgq.d2.5～5mgbid苯那普利2.5mgq.d5～10mgbid福辛普利10mgq.d20～40mgq.d西拉普利0.5mgq.d1～2.5mgq.d赖诺普利2.5mgq.d5～20mgq.d

(参考欧洲心脏病学会心衰指南)ACE抑制剂应用的基本原则剂量：很小量起始，逐渐递增，直至达到目标剂量加量间期：一般每隔3～7天，剂量倍增一次。加量速度调整：有低血压史、低钠血症、糖尿病、氮质血症以及服用保钾利尿剂者，递增速度宜慢一些。ACE抑制剂治疗心衰的适应证所有左心室收缩功能不全（左室EF＜35～40%）患者，除非有禁忌症或不能耐受适用于慢性心力衰竭（轻、中、重度）患者的长期治疗，不能用于抢救急性心衰或难治性心衰正在静脉用药者。血管紧张素转换酶抑制剂通常与β受体阻滞剂合用（常常加上洋地黄）有体液潴留的病人可以同时使用利尿剂优于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或直接血管扩张剂ACE抑制剂的禁忌证绝对禁用：血管神经性水肿、无尿性肾功能衰竭，或妊娠慎用ACE抑制剂的情况：双侧肾动脉狭窄；血肌酐水平显著升高（＞3mg/dl）；高血钾症（＞5.5mmol/dl）；血压较低，收缩压＜90mmHg心源性休克边缘的低血压病人需经其它处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。ACE抑制剂的使用监测肾功能：使用后肌酐水平升高>30%或>250μmol/L应当特别小心。监测间隔：治疗前、每一剂量治疗1-2周后、治疗3月、6月；收缩压降低（＜90mmHg）应当特别小心。

ACE抑制剂的不良反应与AⅡ抑制有关的副作用:低血压、肾功能恶化、钾潴留激肽积聚有关的副作用:

咳嗽和血管性水肿。其它副作用：皮疹和味觉障碍

ACEI的不良反应：低血压常常出现于开始治疗的头几天或增加剂量时往往有低血容量、新近明显或快速利尿的病人或低钠血症病人。防止方法：①密切观察下坚持以极小剂量起始②先停用利尿剂1～2天③纠正低血容量ACEI的不良反应：

肾功能恶化服药后一周应检查肾功能，尔后继续监测严重心力衰竭、低钠血症、肾动脉狭窄、非甾体抗炎药物，易发生肾功能恶化减少利尿剂，可改善肾功能体液潴留者可密切观察病情，权衡利弊以“容忍”轻中度氮质血症，维持ACE抑制剂治疗ACEI的不良反应：

高血钾肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其合并糖尿病时易发生高钾血症ACE抑制剂应用后1周应复查血钾，如血钾≥5.5mmol/L，应停用ACE抑制剂。ACEI的不良反应：

咳嗽

如怀疑咳嗽由ACEI所致，且患者不能耐受，可试用小剂量，可试换用其它ACEI大多数患者能耐受轻咳在停用ACEI之前应考虑引起咳嗽的其他原因，如恶化的心力衰竭等只有持续的，不能耐受的咳嗽才可考虑停用血管紧张素转换酶抑制剂，换用其它药物ACEI的不良反应：

血管性水肿血管性水肿较为罕见（＜1%），但可出现声带水肿威胁生命，危险性较大，应予注意。多见于首次用药或治疗最初24小时内。出现该反应的病人应当终生避免使用血管紧张素转换酶抑制剂CHARM研究提示可以使用ARB（1/39再发）Β受体阻滞剂

慢性心力衰竭的基本治疗Riskfactors(HT,LDL

,DM,etc)AtherosclerosisLVHCADMyocardialischaemiaCoronarythrombosisMyocardialinfarctionArrhythmia&LossofmuscleRemodellingVentriculardilatationEndstageheartdiseaseHeartfailureSuddendeath心血管病的发展历程bblockade(ablockade)FirstDCMpatienttreatedwithbetablockadeMarch1973NYHAIVMarch1974NYHAIIFemale58years

WaagsteinFBrHeartJ1975;32:1022

Effectofbeta-blockadeonsurvivalindilatedcardiomyopathySwedbergKetalLancet1979;1(1831):137412345102030405060708090100242321191514131175121110987654321YearsDigitalis,diureticsANDa-blockerbDigitalisanddiureticsONLYSurvival(%)NYHAINYHAIINYHAIIINYHAIV

严重程度

左室功能

死亡率USCarvedilolCIBISIIMeritHFCOPERNICUSCAPRICORNPostMIASLVD/HFβ-受体阻滞剂与心功能不全

15.612.411.97.8SOLVD(1991)CIBIS-IIMERIT-HF(1999)利尿剂地高辛利尿剂地高辛ACEI利尿剂地高辛ACEI利尿剂地高辛β-受体阻滞剂ACEI151050一年死亡率（%）ParticipatingcountriesMERIT-HFTheMERIT-HFStudyGroupBaselinecharacteristicsinMERIT–HFtrialGenderMale77%Female23%EFbyNYHA0%20%40%60%80%100%IIIIIIIVEF<0.25EF>=0.25Age40-4911%50-5923%60-6934%70-7931%80-811%NYHAClassI0%II41%III55%IV4%StartDosebyNYHA0%20%40%60%80%100%IIIIIIIV12.5mg25mgMIHxbyNYHA0%20%40%60%80%100%IIIIIIIVNoYesMERIT-HF：研究设计*对NYHA分级为III-IV级的患者，推荐起始剂量为每片25mg的盲药半片(12.5mg)逐步加量每天25~200mg*R安慰剂观察期安慰剂 n=1600美托洛尔控释剂 n=1600-2 0 2 4 6 8 12 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36周单盲双盲月TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999DataunblindedbyISaC

美托洛尔组 安慰剂组平均（mg）159 179>100mg（%）87 91200mg（%）64 82MERIT-HF试验结果：试验结束时的剂量91MERIT-HF,AHAnov98DataunblindedbyISaC

TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999随访月百分率(%)安慰剂组p=0.0062（校正后）p=0.00009（原始数据）美托洛尔组危险性降低=34%MERIT-HF试验结果：总死亡率0369121518212015105092MERIT-HF,AHAnov98DataunblindedbyISaCTheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999安慰剂组p=0.00003MERIT-HF试验结果：心血管病死亡百分率(%)美托洛尔组危险性降低=38%随访月0369121518212015105093MERIT-HF,AHAnov98DataunblindedbyISaCTheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999p=0.0002MERIT-HF试验结果：心脏性猝死百分率(%)安慰剂组美托洛尔组危险性降低=41%随访月03691215182112963094MERIT-HF,AHAnov98DataunblindedbyISaCTheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March19990369121518214310p=0.00232MERIT-HF试验结果：心力衰竭恶化死亡随访月安慰剂组美托洛尔组危险性降低=49%百分率(%)5095MERIT-HF,AHAnov98TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999死亡数n=232(1个病例无法确定死因)MERIT-HF试验结果：死亡情况充血性心衰心脏性猝死心脏性猝死充血性心衰26%心脏性猝死33%NYHAIINYHAIIINYHAIV充血性心衰56%其它24%其它15%其它11%64%12%59%死亡数n=103死亡数n=2796MERIT-HF,AHAnov98随访月%036912151820151050安慰剂(n=396)美托洛尔(n=399)p=0.0086降低危险=39%25GoldsteinSetal.TheMERIT-HFStudyGroup.AHA2000总死亡率（95%CI11%to58%）MERIT-HF重度心力衰竭病人的回顾性亚组分析（NYHAIII/IV

LVEF<0.25安慰剂组年死亡率=19.1%

）MERIT-HF重度心力衰竭病人的回顾性亚组分析总死亡率-39%猝死-45%心衰加重-55%百分比(年)TheMERIT-HFStudyGroupp=0.0086p=0.024p=0.015特定原因的死亡率美托洛尔安慰剂CIBISII

心功能不全比索洛尔研究

CardiacInsufficiencyBisoprololStudy双盲,安慰剂对照,随机死亡率研究20个欧洲国家274个研究中心，2,647例患者在标准治疗的基础上加用比索洛尔

(利尿剂+ACE抑制剂)研究时间:11/1995-03/1998提前终止时间:March05,1998

平均随访时间:1.30.5yearsCIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:9–13CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:9–13CIBISII

主要入选标准各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者NYHA心功能IIIorIV级ACE抑制剂和利尿剂治疗病情稳定的患者

年龄18–80岁

LVEF£

35%CIBISII心功能不全比索洛尔研究研究设计CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:9–13

7.5010.00

5.003.75

2.50

1.25

W1W2W3W4W5W6W7W8W9W10W11W12W13W14W15W16Week比索洛尔剂量(mg)无导入期根据患者耐受性调整剂量CIBISII–心功能不全比索洛尔研究存活率CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:9–13降低全因死亡率34%(p<0.0001)1.00.80.600200400600800Timeafterinclusion(days)SurvivalBisoprolol:156deaths(n=1327)Placebo:228deaths(n=1320)logranktest,p<0.0001CIBISII–心功能不全比索洛尔研究

主要研究结果CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:9–13比索洛尔治疗组显著降低:猝死44%(p<0.0011)所有原因住院率20%(p<0.0006)因心衰加重的住院率36%(p<0.0001)“博苏对中国心衰患者耐受剂量范围和安全性研究”

国内唯一大规模

阻滞剂治疗心力衰竭临床研究课题负责人：胡大一教授协作单位：全国18个地区，70家医院研究时间：1999年-2002年研究目的：每例患者可耐受的博苏最大剂量入选标准及给药方案

年龄18-75岁，射血分数

40%，NYHAII-III级博苏剂量1.25mg→2.50→3.75→5.0→7.50→10.0mg剂量递增间隔1、2、4周入选病人的一般情况(1)

性别（男/女）522/208年龄(岁)58.28

12.37BMI23.97

3.03吸烟人数203平均吸烟时间(年)27.67±13.26冠心病(n)366心肌梗死(n)129

入选病人的一般情况(2)

性别（男/女）522/208PTCA(n)38CABG(n)12高血压(n)330扩张性心肌病(n)194

入选病人的一般情况(3)

性别（男/女）522/208脑卒中(n)23糖尿病(n)54高脂血症(n)67心功能不全持续时间(月)23.54±26.63

*部分病人合并多种疾病可以耐受博苏≥5mg的病人占81.1%(n=730)CIBISII与本研究中比索洛尔剂量比索洛尔剂量(mg)CIBISII(%)本研究(%)1042.540.17.511.528.1513.310.5其它剂量3321.3治疗期间血压和心率的变化随访时间基线6月12月收缩压(mmHg)131.01

32.08114.25

16.56114.37

16.18舒张压(mmHg)81.41

13.3772.24

8.7872.34

8.82心率(次/分)91.10

17.7659.71

37.4269.25

9.51*6、12月的所有指标与基线相比，p<0.01

博苏应用前后超声心电图参数的变化(n=379)基线6月12月LVEDD(cm)6.20

9.255.97

8.745.75

8.06LVESD(cm)5.03

10.204.58

10.744.54

12.01EF(%)35.01

6.8842.90

9.5347.45

8.92FS(%)20.51

6.7623.69

7.9128.12

9.95哥白尼研究

COPERNICUS

卡维地洛前瞻性随机累计生存研究CarvedilolProspectiveRandomizedCumulativeSurvivalTrial00%存活率36912151821月10090806070死亡危险下降35%（p=0.00013）卡维地洛安慰剂Packer,AHA2000哥白尼研究（COPERNICUS）2289例重症心力衰竭（NYHAIII-IV,LVEF＜25%平均19.8%,安慰剂组年死亡率19.7%）随机使用卡维地洛(起始剂量为3.125mgbid，每2周增加一倍剂量直至25

mgbid的目标剂量。患者接受能够耐受的最高剂量)或安慰剂，平均随访10.4月三种β阻滞剂试验结果比较----轻中度心力衰竭------------------------------------------------------------------------------------------------------------

安慰剂组平均 总死亡率 年死亡率射血分数下降MERIT-HF(n=3991) 11.0%0.28 34%(P=0.006)CIBISII(n=2647) 13.3%0.28 34%(P<0.0004)US卡维地洛(n=1094) 10.0%<35% 65%(P=0.0001)--------------------------------------------------------------------------------------------------------------重度心力衰竭--------------------------------------------------------------------------------------------------------------安慰剂组平均总死亡率治疗1年减少1例死亡年死亡率LVEF降低 降低需治疗的病人数COPERNICUS(N=2289)19.7%19.8% 35%15MERIT-HF亚组(n=795)19.1%19%39%13CIBIS-II亚组(n=752)16.7%20% 31%----------------------------------------------------------------------------------------------------------------β阻滞剂对人体肾上腺素能受体阻滞的亲和力

--------------------------------------

β1/β2β1/α1

选择性

选择性--------------------------------------美托洛尔74…

比索洛尔119…

卡维地洛7.32.4

布新多洛1.466---------------------------------------BEST试验2708例心功能III-IV级(III级占92%)，LVEF≤35%(平均25%)，2年随访。非黑人总死亡率降低18%(P=0.01)。心血管病死亡率降低14%(P=0.01)，心力衰竭住院率降低22%(P<0.001)。心衰程度较轻者，得出疗效与MERIT-HF相一致。

总死亡率降低10%(P=0.13)，提前结束卡维地洛与美托洛尔治疗慢性心力衰竭对比研究（COMET）

Lancet.2003Jul5;362(9377):7-13试验方法：多中心、双盲、随机、平行组研究，入选病人：射血分数<35%，慢性心力衰竭(NYHAII-IV)曾因心血管病住院，已经充分使用利尿剂和ACEI药物剂量：卡维地洛目标剂量25mgBID（平均41.8mg）美托洛尔目标剂量50mgBID（平均85mg）主要终点：①所有原因死亡率；②所有原因死亡率或所有原因住院率的联合终点分析方法：采用意向治疗分析Time(years)Mortality(%)010203040012345美托洛尔（n=1518）卡维地洛（n=1511）hazardratio0.83,95%CI0.74-0.93,P=0.0017

NumberatriskCarvedilol 1511 1367 1259 1155 1002 383Metoprolol 1518 1359 1234 1105 933 352卡维地洛降低总死亡率优于美托洛尔平均疗程58±6月，平均射血分数0.26±0.07，平均年龄62±11β阻滞剂在心衰的应用慢性心力衰竭，LVEF＜35-40%NYHAⅡ、Ⅲ级患者，病情稳定者NYHAⅣ级心衰患者，需待病情稳定（4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。无禁忌症或不能耐受β阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患者，包括难治性心衰需静脉给药者。应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用β阻滞剂、地高辛亦可应用

β受体阻滞剂与心功能不全

“小量开始,缓慢加量”卡维地洛3.125mg,bid,2周 -每2周剂量加倍直至25mg/bid比索洛尔1.25mgqd,2周 -每2周剂量加倍直至10mg美托洛尔6.25mgbid,2周-每2周剂量加倍直至75mg/bid利尿剂用量可能需要增加最大预期剂量不是根据病人对于治疗的反应来调整的不可因为症状改善而停止增加剂量不可因为症状没有改善而停止治疗不可因为短期症状轻度恶化而停止增加剂量应当给予临床试验有效剂量长期治疗

阻滞剂心排血量¯肾血流量¯钠潴留心力衰竭恶化

阻滞剂疗效时间曲线0临床获益临床恶化1–23–45–67–89–1011–12月美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013，与标准治疗比较HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;35:1154-11614035302520左心室射血分数(％)标准治疗美托洛尔基线

第一天 第一月 第三月****#戴闺柱β阻滞剂的禁忌症支气管痉挛性疾病心动过缓（心率＜60次/分）Ⅱ度及以上房室阻滞（除非已按装起搏器）有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用β受体阻滞剂的副作用体液储留和心力衰竭恶化：常在起始治疗3-5天体重增加，如不处理，1-2周后常致心衰恶化。可加大利尿剂用量。乏力心动过缓和传导阻滞：和β阻滞剂剂量大小成正比。如心率＜55次/分，或出现Ⅱ、Ⅲ度房室阻滞，应将β阻滞剂减量或停用。低血压：特别是同时阻滞α受体的药物，首剂或加量的24-48小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与β阻滞剂在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。洋地黄

在心力衰竭治疗中的再评价地高辛地高辛对神经激素的作用降低血浆去甲肾上腺素降低周围神经系统活性降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性提高迷走神经张力促使动脉减压反射正常化洋地黄治疗心衰的适应症房颤：降低心室率有症状的心力衰竭：改善心室功能和症状尚不推荐用于NYHAI级联合使用地高辛和β受体阻滞剂优于两种药物的单用洋地黄使用的绝对禁忌症洋地黄过敏者洋地黄中毒所致的心力衰竭以下各种心律失常禁用：①显性预激综合征合并心房扑动、心房颤动②室性心动过速③病态窦房结综合征及Ⅱ度或高度房室传导阻滞④低钾血症所致的心律失常⑤在复律前24小时内应停用地高辛。洋地黄使用的相对禁忌证肥厚型心肌病窦性心律的单纯二尖瓣狭窄的风湿性心脏病心包缩窄急性心肌梗死高动力循环性心力衰竭肺心病左心室舒张功能障碍重症心肌炎洋地黄的使用剂量维持量疗法：起始和维持剂量为每日0.125-0.25mg>70岁、肾功能受损者、瘦小：0.125mgQd或Qod控制房颤心室率:0.375

0.50mg/d地高辛的主要副作用胃肠道症状（厌食、恶心和呕吐）心律失常（期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞）神经精神症状（视觉异常、定向力障碍，昏睡及精神错乱）。螺内酯在重度心力衰竭治疗中的作用心脏血管损害*

Hypertension,HeartFailure,Ischemia,VentricularDysfunction,

Arrhythmia,Edema,Stroke,End-StageRenalDisease心肌纤维化Central

PressorEffects血栓钠潴留室性心律失常儿茶酚胺增多钾镁丢失内皮功能障碍血管纤维化醛固酮的不良作用TheContemporaryViewDelyani,ExpOpinInvestDrug1998.Zannad,EurHeartJ1995.Brownetal,Hypertension1998.* Intheabsenceofaldosterone-receptorblockade,

aldosteronemaycausecardiacandvasculardamage.螺内酯的不良反应高血钾:易患因素：①血清肌酐大于1.6mg/dL②血钾>4.2mEq/L③大剂量ACE抑制剂乳腺增生症（男性）10%------依普利酮（eplerenone）

螺内酯的临床适应症和剂量1.严重心力衰竭（NYHAⅢ-Ⅳ级）,(经过ACE抑制剂和利尿剂治疗）2.检测血钾（＜5.0mmol/L）和肌酐（＜250μmol/L）