HBV肝硬化抗病毒治疗管理2014.08.30

HBV相关肝硬化抗病毒治疗的综合管理节选自《乙肝肝硬化专家共识》科技部十二五重大专项联合课题组福建医科大学附属泉州第一医院感染病科余雪平苏智军教授内容治疗目标治疗指征抗病毒治疗药物介绍安全性耐药监测及管理选药原则患者随访、监测和管理3治疗目标各国指南代偿性肝硬化失代偿性肝硬化2010中国指南1延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求2009AASLD2持续抑制病毒复制,阻止肝病进展改善生活质量和延长存活时间2012APASL3持续抑制病毒复制，防止肝脏功能失代偿延长生存期2012EASL4阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展提高生活质量，延长生存期1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85治疗目标总体治疗目标总体治疗目标是通过长期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等终点事件的发生，提高患者生活质量，延长生存期。代偿期肝硬化的首要目标阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生失代偿性肝硬化的首要目标维护或改善残存的肝脏功能，延缓或减少肝硬化并发症和HCC的发生以及对肝移植的需求6治疗指征抗病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展7疾病进展发生率（％）月疾病进展发生率（％）月安慰剂17.7%NUCs7.8%P=0.001LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.疾病进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝病引起的死亡。下降55.6%越早抗病毒治疗死亡风险越低8基线（月）HBV相关肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗JClinGastroenterol2011;45:818–823代偿期肝硬化抗病毒治疗指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中国指南1HBVDNA≥104cp/ml无论ALT正常或升高HBVDNA≥103cp/ml无论ALT正常或升高2009AASLD2HBVDNA>2,000IU/ml（相当104cp/ml），无论ALT正常或升高2012APASL3HBVDNA>2,000IU/ml（相当104cp/ml）2012EASL4只要HBVDNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

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2012;.57(1):167-85决定是否开始治疗的唯一因素是HBVDNA水平抗病毒治疗显著降低CTP及MELD评分ETV与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）96周结果Child-Turcotte-Pugh评分改善≥2分患者比例MELD评分改善Liaw,etal.Poster2662010APASLLiaw,etal.PosterPP13-1042011APASL.HepatolInt2011;5:3–558失代偿肝硬化抗病毒治疗指征指南指征2010中国指南1只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗2009AASLD2HBVDNA可测的失代偿肝硬化患者要求立即核苷类似物抗病毒治疗，同时准备肝移植2012APASL3若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗，推荐终身治疗。2012EASL4无论HBVDNA水平的高低，都需治疗，推荐终身治疗，等待肝移植1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85抗病毒治疗药物介绍目前的抗病毒药物干扰素普通干扰素α聚乙二醇干扰素α-2a聚乙二醇干扰素α-2b核苷（酸）类拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯核苷（酸）类药物治疗1年HBVDNA降幅1.ChangT-T,etal.NEnglJMed2006;354(10):1001-1010.2.LaiC-L,etal.NEnglJMed2006;354(10):1011-1020.3.MarcellinP,etal.NEnglJMed2008;359(23):2442-2455.4.MarcellinP,etal.NEnglJMed2003;348:808-816.5.HadziyannisSJ,etal.NEnglJMed2003;348:800-807.6.LaiC-L,etal.NEnglJMed2007;357:2576-2588.ETV是目前最强效的核苷类药物ETV可改善乙肝肝硬化患者组织学、逆转肝纤维化

组织学改善Ishak纤维化评分改善69例患者接受ETV治疗3年以上并具有长期肝脏活检数据（中位活检时间6年）100%患者于进行长期活检时达到HBVDNA<300拷贝/毫升96%的患者获得组织学改善，88%的患者获得肝纤维化改善73%96%患者比例(%)02040608010048周长期治疗280周（3-7年）32%88%048周长期治疗280周（3-7年）患者比例(%)20406080100组织学改善定义为：Knodell炎症坏死评分下降≥2分，并且Knodell纤维化评分没有恶化Ishak纤维化评分改善定义为：Ishak纤维化评分下降≥1分ChangTT,etal.HepatolInt2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL2009.TDF抗病毒治疗可逆转肝硬化N=641，替诺福韦300mg/d348名受试者有完整肝穿刺结果，且均完成240周的治疗治疗1年和5年，Knodell评分和Ishak评分均明显改善MarcellinP,etal.Lancet2013;381:468–75.安全性线粒体毒性是核苷（酸）类的共同安全隐患药物肾毒性肌酸激酶升高骨密度降低LAM无有，3%的患者有3-4级CK升高3无ADV有，5年发生率3%-16%1无有，核苷酸治疗（包括ADV和TDF）令68%的患者发生骨密度降低4LdT无有，7%的患者1年内、12%的患者2年内有3-4级CK升高3无ETV无无无TDF有，治疗60月平均GFR降低11%2无有，核苷酸治疗（包括ADV和TDF）令68%的患者发生骨密度降低41.HaNB,etal.Hepatology2009;50:1-8;2.VanBommelF,etal.AASLD2009;3.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-244.ViganòM,etal.AASLD2010.Poster414.耐药监测及管理核苷（酸）类药物的耐药累积发生率第1年第2年第3年第4年第5年第6年LVD124%38%49%67%70%？ADV10%3%11%18%29%？LdT14%25%？？？？ETV1,2＜1%＜1%1.2%1.2%1.2%1.2%EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242TenneyD.J.etal.JHepatol2009;50(suppl1):s10耐药者疾病进展风险更高随机化后的时间

(月)疾病进展终点:HCC,肝脏失代偿或死亡1.LiawY-F,etal.NEJM2004;351:1521-1531疾病进展(患者的%)耐药者HCC风险增高，有效挽救也难降低风险1.GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356耐药患者的生存率显著低于无耐药者P=0.001持续病毒抑制YMDD突变无病毒抑制无疾病生存率

P=0.001N=591.DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9