微生物与寄生虫：细菌耐药性

细菌耐药性细菌耐药性细菌耐药性：细菌对于抗菌药物作用的耐受性和对抗性。耐药性的程度：用某种药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC）来表示。多重耐药性（MDR）：细菌同时对多种作用机制不同（或结构完全各异）的抗菌药物具有耐药性细菌耐药性的历史1943年青霉素大规模使用——1945年耐药菌出现1947年链霉菌素上市——1947年耐药菌出现1952年四环菌素上市——1956年耐药菌出现1959年甲氧西林上市——1961年耐药菌出现1964年头孢噻吩上市——1966年耐药菌出现1967年庆大霉素上市——1970年耐药菌出现1981年头孢噻肟上市——1983年耐药菌出现2001年利奈唑胺上市——2002年耐药菌出现临床常见的耐药菌1.金黄色葡萄球菌：耐青霉素金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）2.革兰氏阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等3.肠球菌：耐万古霉素肠球菌4.结核分枝杆菌：多重耐药结核分枝杆菌（至少同时耐异烟肼和利福平）5.肺炎链球菌：青霉素耐药链球菌株（PRSP）细菌耐药性的遗传机制1.固有耐药性由位于细菌染色体上的耐药基因造成，且代代相传，具有典型的种属特异性。2.获得耐药性细菌通过基因突变、基因的转移与重组等方式获得了耐药性表型。影响获得耐药性发生率的三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。

细菌耐药性的遗传机制（1）基因突变由基因突变产生的耐药性是随机发生的，一般只对一种或两种相类似的药物耐药，且比较稳定，可代代相传。（2）基因转移携带基因的可移动遗传元件主要有质粒、转座子、噬菌体、整合子等。耐药基因可通过接合、转导、转化及转座等方式在不同细菌间转移。细菌耐药性的遗传机制1）耐药质粒的转移质粒在菌细胞之间通过接合、转导和转化的方式进行传递抗生素的选择性压力有利于耐药质粒的播散和耐药菌株的存活细菌耐药性的遗传机制2）转座子介导的耐药性转座子的参与加速了耐药质粒的进化过程转座传递方式可在不同属、种的细菌中进行，甚至在G+和G-菌间进行扩大了耐药性传播的宿主范围，造成多重耐药性细菌耐药性的遗传机制3）整合子与多重耐药性一个整合子可捕获一个或多个基因盒，组成多重耐药整合子携带重组基因盒的整合子插入到转座子或接合性质粒中，在不同菌属的细菌中传播耐药性细菌耐药的生化机制1.药物渗透障碍细菌细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变阻止药物吸收抗生素难以或无法进入菌体内发挥作用细菌生物被膜（细菌粘附于固体或有机腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物）

细菌耐药的生化机制2.药物排出增加外排泵将不同种类的抗生素泵出菌体外使菌体内抗生素浓度明显降低，不足以杀死细菌细菌耐药的生化机制3.灭活作用细菌被诱导产生灭活酶破坏抗生素，使之转化为无活性的衍生物常见灭活酶β-内酰胺酶（β-lactamase）：可破坏β-内酰胺环，使β内酰胺类抗生素的活性失去或减低，包括青霉素酶、头孢菌素酶、广谱酶和超广谱酶四种。氨基糖苷类修饰酶：可使氨基糖苷类抗生素的游离氨基乙酰化，游离羟基磷酸化、核苷化使药物不易进入菌体内，也不易与细菌内靶位核糖体30S亚基结合失去抑制蛋白质合成的能力细菌耐药的生化机制4.靶位改变细菌产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰通过基因突变造成靶位改变抗菌药物不能与靶位结合或亲和力下降失去杀菌作用例：肺炎链球菌、淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌能改变自身青霉素结合蛋白（PBP）的结构，使之与β-内酰胺类的亲和力降低而导致耐药。

细菌耐药的生化机制5.交叉耐药性指致病微生物对某一种抗菌药产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药也产生耐药性。

青霉素耐药机制1.细菌产生β-内酰胺酶（β-lactamase），使青霉素类水解灭活；β-内酰胺类抗生素都共同具有一个核心β-内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白（PBP）结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。细菌产生的β-内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与β-内酰胺环结合并打开β-内酰胺环，导致药物失活。ESBL（Extended-Spectrumβ-Lactamases）：超广谱β-内酰胺酶，是一类能水解青霉素酶类，头孢菌素类以及单环类抗生素的β-内酰胺酶。能产生ESBL的细菌即为ESBL(+)菌，可对上述多种抗生素产生耐药。青霉素耐药机制2.细菌体内青霉素作用靶位——青霉素结合蛋白（PBP）发生改变；甲氧西林(Methicillin)：能耐青霉素酶的半合成青霉素，其抗菌作用方式与青霉素相仿，但不为青霉素酶水解破坏耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)：MRSA产生一种新的青霉素结合蛋白PBP2a，对所有β-内酰胺类具有低亲和性，故而对几乎所有β内酰胺类呈现耐药性。3.细胞壁对青霉素类的渗透性减低。超级细菌超级细菌一般人们把对几乎所有抗生素有抗药性的细菌统称为超级细菌。它的可怕之处在于，抗生素药物对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、痉挛、昏迷直到最后死亡。“超级细菌”更为科学的称谓应该是“产NDM-1耐药细菌引”，即携带有NDM-1基因，能够编码Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶，对绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌。超级细菌产生基因突变是产生此类细菌的主要原因抗生素的滥用对微生物进行了定向选择，导致了超级细菌的盛行。传播方式经血传播、胎源性传播、医源性传播、性接触传播超级细菌全球首次拍摄到NDM-1超级细菌照片2010年10月日本新潟大学研究生院教授山本达男拍摄的“超级”大肠菌超级细菌： 肠杆菌属 鞭毛更多，更具灵活性 感染能力也更强 表面覆有一层可抵御白细胞攻击的膜 可以改变形状超级细菌

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐药机制：产生一种新的青霉素结合蛋白PBP2a，对所有β-内酰胺类具有低亲和性，故而对几乎所有β内酰胺类呈现耐药性。感染超级细菌虽然比较危险，但不用恐慌。正常人如果手上没有伤口，而且勤洗手，不用担心感染。超级细菌对免疫力较差的人威胁比较大耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA细菌耐药性的防治加强细菌耐药性监控，减少选择压力合理用药，防止耐药菌株的产生严格掌握抗菌药物应用的适应症正确选择抗菌药物和配伍正确掌握剂量、疗程和给药方法细菌耐药性的防治严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染寻找新型抗菌药物和新的抗感染方法改良现有抗生素寻找细菌内抗菌作用的新靶标开发抗菌中药复方、天然抗微生物肽和微生物制剂发展疫苗小结细菌耐药的遗传机制

固有耐药性

获得耐药性

基因突变

基因转移（质粒