乙肝抗病毒治疗进展

乙肝抗病毒治疗进展

北京佑安医院陈新月教授慢性乙肝需要长期治疗，治疗目标是长期抑制病毒复制，阻止疾病进展首要目标：清除或永久性抑制乙肝病毒近期临床治疗目的终止或减少肝脏的坏死炎症。减轻肝脏的炎症，预防肝脏纤维化和/或肝脏失代偿的发生，能持续保持HBVDNA阴性和ALT的正常远期临床治疗目的避免ALT的活动及导致的肝脏失代偿，以及预防肝硬化和/或肝细胞肝癌(HCC)的发生，最终延长生存期。参考文献：慢性乙肝处理亚太共识：更新JournalofGastroenterologyandHepatology(2003)18,239–245慢性乙型肝炎治疗的展望1.核苷类似物-拉米夫定-阿德福韦-L-nucleosides(LdT,LdC)-恩替卡韦-Emtricitabine(FTC)-Clevudine(L-FMAU)-LY582563(EliLilly)2.病毒包装抑制剂-AT-61;AT130(作用于RNA包裹过程)-Bay41-4109(加速核心蛋白降解)3.基因治疗

-小分子干扰RNA(siRNA)-反义寡核苷酸干扰素-alpha-常规干扰素

-复合干扰素-聚乙二醇干扰素A.直接抗病毒药物B.抗病毒/免疫调节剂C.免疫调节剂1.非特异性免疫治疗

-白介素-12、白介素-18 -胸腺肽-alpha2.HBV特异性免疫治疗

-抗HBsAg抗体 -HBV蛋白疫苗(表面抗原、核心抗原) -HBVDNA疫苗 -T细胞体外扩增 -树突状细胞免疫治疗NNNNOPOONH2OOOOO单磷酸腺苷的核苷酸类似物HBVDNA链合成的终止物有效抑制HBV野生株和拉米夫定耐药株10mg，一天一次48周安全性与安慰剂相似持续抑制HBVDNA，耐药发生的阈值高阿德福韦酯阿德福韦治疗HBeAg(-)慢性乙肝96周对病毒学，生化学及组织学的改善

研究设计*PatientsinADV10mggroupre-randomizedina2:1fashionatweek48**AllpatientswhoreceivedADV10mginsecond48weekperiod

0Week48Week96

RandomizedADV10mg*Placebo(n=62)ADV10mg(n=60)Placebo(n=62)ADV10mg(n=80)Placebo(n=40)PlaceboLiverBiopsyLiverBiopsyLiverBiopsy(optional)

ADV10mg(n=125)3additionalyears**97%completed92%completedADV10

mg*LLQ=1000copies/mL平均血清HBVDNAPLB-ADVADV-ADVADV-PLB345678

0

12

24

36

48

60

72

84

96WeeksLog10copies/mLLLQ*248040608010012001224364860728496WeeksALT(IU/L)PLB-ADVADV-ADVADV-PLB

平均血清ALT(IU/L)

1ULNformales=43IU/L,females=34IU/LULN148保持ALT正常的病人比例01020304050607080901000481224364860728496Patients(%)Weeks80%76%32%PLB-ADVADV-ADVADV-PLB1ULNformales=43IU/L,females=34IU/L病人96周时肝活检Knodell评分从基线变化情况

PLBn=20n=19ADVn=9ADV-5-4-3-2-10+1+20%n=20ADVn=19ADVn=9PLB

PLB-ADV

ADV-ADV

ADV-PLB489696964848Weeks恶化改善

MedianChange

PLB-ADV

ADV-ADV

ADV-PLB489696964848Weeks

40

2002040608035%74%38%30%63%50%改善恶化n=19n=19n=20n=20n=8n=8Patients(%)40%25%0%0%0%13%48/96周时肝纤维化评估情况

Intenttotreatpopulationofpatientswithbiopsiesatbaseline,week48andweek96

ALT升高>10xULN

ALT>10xULN 13% 5% 35%ALT>10xULNwith:

胆红素

2.5mg/dL或

5%a

0% 3%b

1mg/dL高于基线值

白蛋白<3g/dL

2%a 0%

0%

PT延长1.5秒 2%a 0% 0%

aboveULN

aEventsforthePLBtoADVgrouptookplaceduringyearoneonPLBbEventsfortheADVtoPLBgrouptookplaceduringyeartwowhileonPLBPLB-ADVn=60ADV-ADVn=79ADV-PLBn=40

耐药评估0，48，96周时进行HBVDNA聚合酶序列分析发现rtN236T位点变异48周发生率0%96周时发生率2.5%1rtN236T变异株对阿德福韦敏感性下降但无论体内/体外试验均显示对lamivudine仍具敏感性1YangetalAASLD(2003)poster#1141

结论96周阿德福韦的治疗使HBVDNA与ALT持续降低组织学改善中断阿德福韦的治疗出现HBVDNA和ALT抑制的丧失组织学改善出现反复48周安全性与安慰剂相似96周安全性与48周时相似阿德福韦耐药现象出现的晚且发生率低ThreeyearofAdefovirdemonstratessustainedefficacyinpresumedprecoremutantchronicCHBpatientsinalongtermsafetyandefficacystudyEASL2004ADV

10mgADV10mgItemweek96

n=79Week144N=67Medianchange:

HBVDNA-3.47-3.63%HBVDNA

UndetectablebyPCR71%79%ALTMedianChange(IU/L)-59-54ALT%normalized73%(47/64)69%(43/62)rtN236T/A181Vmutations3.0%5.9%ResultStudy435

研究目的评价阿德福韦在肝移植前或后的病人中的疗效及安全性评价阿德福韦对于肝移植前已经出现拉米夫定耐药病人的疗效

Schiffetal.Hepatology,inpressStudy435

StudyDesign开放，多中心，国际临床研究需要进行肝移植的病人或肝移植后的病人（均为拉米夫定治疗失败）HBVDNA

6log10copies/mLALT

1.2xULN在原有用药基础上加用ADV10mg/天根据医生判断继续使用拉米夫定和HBIgStudy435

研究终点HBVDNA较基线的变化(%)病人无法检测出HBVDNARocheAmplicorMonitorTMPCR(LLQ<400copies/mL*)ALT的变化及ALT正常的比例Child-Pugh-Turcotte(CPT)评分变化*TheLLQwaschangedfrom400to1,000copies/mLduringthecourseofthestudyStudy435

基线情况Study435

HBVDNA的平均变化

04 812 24 36 48 Weeks

Post-OLTn=1691611561491168857Pre-OLTn=103989184522813Log10copies/mL

0-1-2-3-4-4.3log10copies/mL-4.1log10copies/mL-5Week48pre-andpost-transplantation(p<0.001ascomparedtobaseline)Post-OLTPre-OLTStudy435

48周时其他研究终点*RocheAmplicorMonitorTMPCRassay(LLQ400copies/mLor1,000copies/mL)†Inpatientswithabnormalvaluesatbaseline‡24weekdata移植前病人回顾性调查结果

RetrospectiveSurveyofPatientOutcomes(Pre-OLT)

Study435

SurveyQuestions开始使用阿德福韦治疗后病人接受肝移植了吗?病人的病情是否得到改善从而允许接受移植?从等待移植的名单上去除?Pre-OLTpatientsn=100*Yes43(43%)No57(57%)

病人在接受阿德福韦治疗后接受肝移植了吗?*Surveysreturnedfor102of128pre-OLTpatients;2NA病人使用阿德福韦后病情是否改善

并允许接受移植手术ReceivedOLTn=43*RemainedonADVtherapy†3of6wereeitheronADV<4weekspriortoOLTorbeganADVafterOLTYes*37(86%)No†6(14%)

阿德福韦改善病情是否可以使病人从等待移植的名单上去除?没有接受OLTn=57RemovedfromOLTwait-list*21(37%)RemainedonOLTwait-list*36(63%)*RemainedonADVtherapy

仍然在等待移植名单上的病人状况

*Deathwithin24weeksontherapy†Losttofollow-up

Conclusions应用ADV48周无论对于移植前还是移植后病人都有很好的抗病毒疗效及临床益处等待移植的病人获得明显的临床益处

病情改善允许接受OLT病情改善从肝移植名单上去除仍在等待移植的病人病情改善明显提高生存率接受肝移植的拉米夫定耐