《药物合成反应》第一章 卤化反应课件

药物合成反应杜轶君药物合成反应掌握重要药物合成反应、反应的影响因素，如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应的选择性等及其药物合成的应用，并了解其反应机理。掌握重要人名反应在药物合成中的应用。熟悉一些常用试剂，常用反应的特点、应用范围。药物合成反应阿司匹林——1897年，霍夫曼发明合成;青霉素——1929年，弗莱明发现；1942年开始大批量制备；头孢菌素——1945年，Brotzu发现头孢菌素类药物，20世纪60年代开始半合成制备；磺胺类药物——1932年首次合成制备。Chapter1卤化反应

HalogenationReaction

定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化反应。

用途：制备特定活性化合物制备官能团转化的中间体引入卤素原子作为保护基、阻断基等

如：制备药物中间体糖皮质激素醋酸可的松

制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物卤化反应的类型卤化反应亲电加成反应自由基反应取代反应亲电取代亲核取代不饱和烃活泼α-取代芳香烃饱和烃第一节不饱和烃的卤加成反应概述

加卤素卤内酯化加卤化氢加次卤酸硼氢化反应第一节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素

1X2对烯烃的加成：生成邻二卤代化合物F＞CI＞Br＞IF与不饱和烃反应太剧烈（自由基历程）CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+Cl2→CICH2CH2Cl+I2→ICH2CH2I(I2太贵，且可逆，在光照下二碘代化合物易发生消去反应，需用I2时,，用NaI发生置换反应)

溶媒：CH2Cl2CHCl3CCl4CS2第一节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素机理:亲电加成反应桥型对向同向开放式第一节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素通常以对向加成为主当双键上有苯基取代，以开放式为主，同向加成产物比例增加X=H88%12%X=OCH363%37%当苯环上有斥电子基时，同向加成产物的比例随之增加相对于溴加成，因氯的极化性比溴小，不易形成桥氯正离子，氯加成同向加成的倾向更明显。XCl65%35%Br88%12%第一节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素立体化学问题：取决于烯烃结构及反应中空间障碍因素。

脂肪直链烯烃顺式反面进攻外消旋混合物(84~85%)在脂环烯的卤加成中，由于受邻位取代基的空间位阻，必从位阻小的一面进攻，生成双直立的二卤化合物。第一节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素2、卤素对炔加成

得反式二卤烯烃亲电加成自由基自由基第一节不饱和烃的卤加成反应二、不饱和酸卤内酯反应二、不饱和酸卤内酯化反应：将不不饱和羧酸转化成内酯

γ-δ不饱和羧酸的双键形成环状卤正离子，亲核性羧酸负离子向其进攻生成五元或六元内酯--卤内酯化反应在碱性条件下高度立体选择性第一节不饱和烃的卤加成反应三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应

机理三、不饱和烃和次卤酸（酯），产物：β-卤醇符合马氏规则1。次卤酸不稳定，通常用氯气或溴素和中性或含汞盐的碱性水溶液反应2。用次卤酸酯反应，机理同次卤酸相同，可在非水溶液中进行与N-卤代酰胺的加成酸催化

产物：β-卤醇亲核部分来源于溶剂NBS英文名称：N-Bromosuccinimide别名：N-溴代琥珀酰亚胺。结构式：NCSNBANCADalton反应：应用NBS在含水二甲基亚砜中和烯烃反应，得高收率，高立体选择性对向加成产物。第一节不饱和烃的卤加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应

1HX对烯烃的加成：产物：卤代烷四、卤化氢对不饱和烃的加成反应：机理1离子对机理2三分子协同反应机理第一节不饱和烃的卤加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应HBr的反马氏规则机理

马氏规则第一节不饱和烃的卤加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应2HX对炔烃得加成：产物：卤代烯

机理：亲电加成符合马氏规则第一节不饱和烃的卤加成反应五、硼烷的加成

五、硼烷的加成：反马氏规则，制备一般卤加成不易得的卤化物亲电试剂是缺电子的硼。反应经历环状过渡态，顺式加成.特点：1.氢加到含氢较少的双键碳原子上。2.顺式加成，选择性好。第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应饱和脂肪烃

烯丙位苄位一、脂肪烃的卤取代反应1.饱和烃卤取代：自由基历程，高温，光照，过氧化物反应活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.稳定性)降冰片烷外向型(exo)70~95%2.苄位、烯丙位的卤取代机理选择性好，应用广泛第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应应用第二节烃类的卤代反应二、芳烃卤代反应（亲电取代）机理卤化剂的活性：Cl2＞BrCl＞Br2＞ICl＞I二、芳烃卤代反应（亲电取代）氟素对芳烃直接氟化，反应很剧烈氯分子，一级反应，本身发生极化溴分子，二级反应，本身不能发生极化，必须用另一分子溴来极化溴分子加碘，反应快第二节烃类的卤代反应二、芳烃卤代反应（亲电取代）定位规律：同一般芳烃亲电取代反应，也与反应条件有关邻对位定位基：容易卤代，常多卤代。控制条件，可得单取代第二节烃类的卤代反应二、芳烃卤代反应（亲电取代）通常生成三卤代苯胺，该条件下得单取代产物三氟甲磺酰次氯酸酐间位定位基：卤代变得困难，要用路易士酸催化，温度要高间位取代第二节烃类的卤代反应二、芳烃卤代反应（亲电取代）二溴异氰尿酸缺电子斥电子基吡啶易卤代具有两个间位定位基芳烃，用特殊试剂卤代缺电子的吡啶：卤取代相当困难。必须选择适当条件（在发烟硫酸中用溴素反应23%56%含多余电子的吡咯，呋喃，噻吩等易卤代第三节羰基化合物的卤代反应第三节羰基化合物的卤代反应第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应

1酮α-H卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应

亲电取代

1酮α-H卤代反应产物α-卤代酮酸催化（单取代）烯醇化决定反应速度催化量过量烯醇化决定反应速度不易烯醇化（2）碱催化卤代及卤仿反应（haloformreaction)反应通过烯醇负离子进行。形成烯醇负离子决定反应速率。碱催化-卤代难停留在一元取代。第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应

1酮α-H卤代反应酸碱催化下，羰基α位取代基的影响是不同的。酸催化下，α位有供电子基，α氢易卤代；碱催化相反甲基酮，酸催化一般单取代，碱催化一般发生卤仿反应第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应

1酮α-H卤代反应三氟甲磺酰次氯酸酐活性亚甲基第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应

1酮α-H卤代反应还原作用位置异构体互变异构体第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应

1酮α-H卤代反