中药补充申请药理毒理技术要求程鲁榕

中药、天然药物补充申请注册药理毒理要求与案例分析

程鲁榕

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1、涉及药理毒理的事项2、技术要求与案例分析3、小结

主要内容药品补充申请注册

1、可能涉及药理毒理的事项

2、技术要求与案例分析3、小结

主要内容

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求

一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。2.使用药品商品名称。

3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。

4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。

5.变更药品规格。

6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。

7.改变影响药品质量的生产工艺。

8.修改药品注册标准。

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项

9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。

10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。

11.申请药品组合包装。

12.新药的技术转让。

13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。

14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。15.改变进口药品的产地。16.改变进口药品的国外包装厂。17.进口药品在中国国内分包装。18.其他。附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：19.改变国内药品生产企业名称。20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。22.改变国内生产药品的有效期。23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。26.补充完善进口药品说明书安全性内容。27.按规定变更进口药品包装标签。28.改变进口药品注册代理机构。29.其他。

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求

一、注册事项（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。

31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。32.按规定变更国内生产药品包装标签。33.变更国内生产药品的包装规格。34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。36.其他。

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求二、申报资料项目及其说明

6.药理毒理研究资料：

根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。

1、涉及药理毒理的事项

2、技术要求与案例分析

3、小结

主要内容

3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。以点带面相关药效、毒理技术要求

作用机制处方分析研究发现临床发现挖掘药品的潜在药用价值Remicade（英利昔单抗，infliximab)自1998年上市以来，FDA已多次批准该药的补充新适应证：

Crohn氏病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病型关节炎慢性结肠炎。各国重视新适应症的研发2006年10月19日

FDA同时批准靶向治疗药伊马替尼（imatinib，格列卫，Gleevec）5种新适应证，包括1种实体瘤和4种血液肿瘤。新获准的适应证均为罕见但又具有潜在致命性的疾病，分别为隆突性皮肤纤维肉瘤、复发/难治性Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病、某些类型的骨髓增生异常-骨髓增殖综合征、高嗜酸粒细胞综合征/慢性嗜酸细胞白血病和系统性肥大细胞增多症。曾批准用于Ph染色体阳性慢性髓性白血病和KIT(CD117)阳性不可切除或转移性胃肠道间质瘤一次批准多个适应证属首次。自上市5年中已有7个适应证获批准。沙利度胺（Thalidomide）-反应停

研发历史：

上世纪50年代末、60年代初曾用于妇女妊娠反应止吐，造成上万名海豹肢婴儿，强致畸性导致临床多年不用1998年抗炎及免疫调节活性FDA批准辅助治疗麻风并发症麻风结节性红斑2006年抗血管生成作用-多发性骨髓瘤美、澳、新西兰、韩国、泰国等

沙利度胺（Thalidomide）-反应停

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求增加中药的功能主治、天然药物适应症

四、注册事项说明及有关要求2．注册事项3，增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品已有国内同品种使用的适应症，其药理毒理研究和临床试验应当按照下列进行：

（1）增加中药新的功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供药理毒理试验资料或者文献资料。经批准后应当进行临床试验，临床试验按中药新药要求；

（2）增加中药新的功能主治，用药周期和服用剂量均不变者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料，并须进行至少100对临床试验；（3）增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者，须进行至少60对临床试验，或者进行以使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。

增加中药的功能主治、天然药物适应症

（1）需延长用药周期

-主要药效试验或文献-毒理试验根据类别具体要求例如以下情况的考虑：

中药注册管理补充规定国食药监注[2008]3号第六条

中药复方制剂除提供综述资料、药学研究资料外，应按照本规定第七条、第八条和第九条，对不同类别的要求提供相关的药理毒理和临床试验资料。第七条

来源于古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。

（一）该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协助有关部门制定并发布。

（二）符合以下条件的该类中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产：

1．处方中不含毒性药材或配伍禁忌；

2．处方中药味均有法定标准；

3．生产工艺与传统工艺基本一致；

4．给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；

5．功能主治与古代医籍记载一致；

6．适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。

中药注册管理补充规定国食药监注[2008]3号

第八条主治为证候的中药复方制剂，是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂。

（一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础，功能主治须以中医术语表述。

（二）该类中药复方制剂的处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量等内容由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评。

（四）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究可直接进行Ⅲ期临床试验。

中药注册管理补充规定国食药监注[2008]3号

第九条主治为病证结合的中药复方制剂中的“病”是指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述。

（一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础。

（二）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

（三）生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料，并根据拟定的功能主治（适应症）进行主要药效学试验。药效学研究一般应采用中医证候的动物模型或疾病模型；如缺乏成熟的中医证候动物模型或疾病模型，可进行与功能（药理作用）相关的主要药效学试验。临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

非临床安全性试验：急毒一般药理长毒其他

特殊考虑：新的发现-遗传毒性孕妇使用-生殖毒性

《药品注册管理办法》2007年10月1日附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求（二）说明-药理毒理研究资料：

（7）资料项目24过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料：根据药物给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。具有依赖性倾向的新药，应提供药物依赖性试验资料。（8）资料项目25遗传毒性试验资料及文献资料：如果处方中含有无法定标准的药材，或来源于无法定标准药材的有效部位，以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药），应报送遗传毒性试验资料。（9）资料项目26生殖毒性试验资料及文献资料：用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。（10）资料项目27致癌试验资料及文献资料：新药在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器组织生长有异常促进作用的以及致突变试验结果为阳性的，必须提供致癌试验资料及文献资料。

增加中药的功能主治、天然药物适应症

（1）需延长用药周期例如6.2天然药物复方制剂

药理:药效

毒理:

急毒、一般药理、长毒多组份药效/毒理相互影响

无法定标准：遗传试验等

增加中药的功能主治、天然药物适应症

（2）用药周期和服用剂量均不变-主要药效试验用药周期不变，服用剂量降低？-主要药效试验？-充分的临床依据？-临床试验？

主要药效试验毒理试验-急毒-一般药理-长毒

技术要求

主要药效试验

毒理试验-急毒-一般药理-长毒

技术要求

如何证实有效性主要药效学药代动力学生物利用度生物等效性重点

1964-1989年IND申请：1099有效性不能接受：45％

安全性问题：27％经济原因：23％其他因素：5％

研发风险

提高药效研究预测临床的可能性

体外与体内试验的相关性动物与人体试验的相关性目标–获得可靠的有效性数据尽可能降低临床试验的风险降低药物研发过程的淘汰率

确定：新的功能主治/适应证

治疗/预防/辅助评价与预测：

药效特点-活性强度药效优势-活性更强作用机制新的机制量效关系剂量更低

时效关系维持更长

主要药效研究目的研发中的一种倾向

-重工艺、质控研究-轻有效、安全研究历史教训

有效性：不充分或不支持

安全性：重要器官或组织毒性明显安全范围窄难以保证临床用药安全

立题失败：试验依据不足、综合评价弊>利

值得关注的问题

有效性研究关注

针对功能主治/适应证：-范围不易太宽考虑：体内外试验（根据药物）用药人群（正常/患病,年龄等）疾病用药特点（长期/短期方案）比较优势（与同类上市药）

常见问题体外试验不能完全替代体内试验多数药物体外与体内代谢方式存在较大差异

对此类药物建议考虑特殊性：-针对体内-采用活性代谢产物常见问题

体外试验：药物对试验生物材料，如细胞、微生物的毒性剂量-排除非药效外的毒性等-导致结论误导影响环节多试验条件、过程尽量详述供审评者分析试验的科学性和可靠性

体内药效学试验应注意的问题(1)充分的试验模型

-不同种属动物-不同动物模型-公认的模型-客观的指标

体内药效学试验

应注意的问题(2)剂量单位表示一致单位统一整理：经口给药：mg(g)/kg体重外用药物：mg(g)/cm2体表面积建议最好列出两种剂量表示单位(3)注重获得最佳疗效剂量，忽略评价的互相关联和综合评价-可能影响安全范围的评价

体内药效学试验

应注意的问题(4)使用特殊溶剂未设对照组(5)设置的阳性对照药未显示药效作用(6)剂量组设置较少，未反映出量效关系(7)试验未提供具体数据，仅提供图(8)未进行统计学处理或未交代统计学方法等(9)结论的分析科学、客观

主要药效学试验案例分析

XXX丸

功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕，腹痛…功能主治宽泛，药效针对性不强提供的资料多为科普性描述丸剂-起效时间？

避免功能主治宽泛治疗急性肝炎、慢性肝炎问题:目标不确认-药效择优

药效：针对治疗还是改善某些指标急性或慢性肝炎观察指标有差异

明确治疗目标

祛腐生肌膏剂临床中医药基础处方：缺乏祛腐生肌药味试验基础基础研究：不充分

高温后麻油可祛腐生肌

-未与单用麻油对比

依据充分的中医药理论

有效性依据不足

治疗过敏性鼻炎问题：针对性试验不够：镇痛、抗菌和抗病毒试验-选择目的？-抗过敏试验抗炎试验药效低剂量：1.0g/kg（P<0.01）-降低？剂量：量效/时效关系？溶媒：

75%乙醇-溶媒对照？阳性对照药：选择理由……动物模型选择针对性差

风湿性关节炎

有效性试验：1种动物1种模型观察指标：骨组织？量效关系？问题：针对适应证的支持？

资料不符合要求，需多方面补充短期内难以完成动物模型选择不充分

治疗绝经后骨质疏松症药效学试验：预防性给药维A酸/糖皮质激素模型

补充：去卵巢模型动物高转换型骨质疏松模型结论：去卵模型动物治疗性试验周期较长，建议完成主要药效学等试验后再重新申报动物模型选择不充分

治疗艾滋病

问题：药效指标不全面、无针对性-体外：HIV-1作用-体内：猴免疫缺陷病毒（SIV）-CD4、CD4/CD8比值-病毒滴度……结论：未达到有效性评价指标-病毒学-免疫学有效性支持不充分

治疗高血压问题：药效试验：模型不全面

-肾性/实验性高血压动物试验分组少动物数量不足

结论：申报资料尚不支持临床前的有效性有效性支持不充分

抗肿瘤

问题：动物抗肿瘤作用无法评价-缺乏关键性的模型-疗效处于边缘结果结论：提供的资料不具备进行临床研究的条件有效性支持不充分XXX软胶囊增加适应证：病毒性疱疹、生殖器疱疹药效学：仅单纯疱疹病毒试验-实验设计不合理-病毒谱不全，病毒株少-未进行阴道感染试验有效性支持不充分XXX注射液30年前上市时包括多种适应证，但其有效性并未经过严格的临床试验评价说明书整顿后仅限于小儿病毒性肺炎现拟增加“病毒性感冒”、“上呼吸道感染”，病原菌复杂，其中感冒病毒种类多、变异大，本品对此类病毒及其他病原体所致的上呼吸道感染是否有效尚不明确结论：需要充足的体内外药效学试验；根据现有申报资料及相关文献，增加适应症依据不足。有效性支持不充分

特殊考虑：药效试验

-抗菌

临床分离菌-体外-体内-抗肿瘤

重复2-3批未关注特殊要求

主要药效试验毒理试验-急毒-一般药理-长毒

技术要求

欧盟有关数据显示：2006年13个未获准上市药物的申请

2个：有效性问题（18%）2个：数据不充分、短期内无法补充的（18%）4个：风险/利益权衡1个：明确的肝脏毒性2个：经济原因2个：其他原因38.5%

毒理试验要求与案例分析新药安全评价的管理要求

SFDA-国食药监安[2006]587号

推进实施《药物非临床研究质量管理规范》

非临床实验研究工作质量管理规范（GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies）自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过GLP（即《药物非临床研究质量管理规范》）认证的实验室进行。

范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。

周期不延长，仅临床剂量增加原发单位-原申报资料试验是否覆盖如：最大给药浓度/剂量足以覆盖安全范围非原发单位文献资料购买原发单位的资料总体考虑要点

周期延长，剂量增加-某些试验是否覆盖？如：急性毒性-最大给药浓度/剂量长期毒性是否满足I临床的要求？原试验数据的参考价值？选择敏感动物？

总体考虑要点非临床概述

急性毒性

试验资料及文献资料

观察单次大剂量暴露的毒性初步了解毒性强度、机制等为其他毒性和临床提供参考结合毒代可获得更多的信息试验设计要点

急性毒性损伤循环、呼吸、神经系统等

-中毒症状表现

-中毒症状

起始时间持续时间

恢复时间

限量试验(5g/kg)上下法-LD50计算软件：

/oppfead1/harmonization/固定剂量法-首选大鼠累积剂量法-非啮齿类近似致死剂量法-非啮齿类LD50试验

方法

XXX片

处方：含巴豆，量大选用大、小鼠-呕吐反应？中毒症状：

—出现的时间？—症状与剂量的关系？发生率？—恢复的时间？死亡发生率：—病理改变？

LD50值测定？案例

XXX注射液-溶剂：蓖麻油未设对照组

毒性：药物或溶媒？给药速度？

毒性反应与速度的关系？案例

选择合适动物设置必要的对照组

正常对照

特殊溶媒对照

-设溶媒对照详细描述毒性反应

发生与转归过程

注意

一般（安全）药理学

试验资料及文献资料

属于安全评价的一部分侧重三大系统与相关系统技术要求逐渐与国际接轨

一般药理研究

可考虑免做的安全性药理申请免做的理由需充分药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）用于晚期癌症的细胞毒类药物-除新机制高特异性结合受体靶点产品，评价安全药理的终点是作为毒理或/和药效的一部分具有类似药代特征和药效的新盐产品

ICH指南目的：对心血管（QTc间期）、呼吸、精神神经等系统的影响根据特点增加相关系统技术要求：基本同药效必要时-原剂型动物：使用麻醉动物应排除影响

试验目的不明确/不重视未考虑药物特点-如作用胃肠道药剂量设置低于药效学有效剂量观察项目、指标、时间不足/无测试数据忽略了麻醉动物出现某些指标的改变分析讨论未注意某些指标对以后研究的提示常见问题

XXX

剂量设置：小于药效有效剂量组别和动物数少：2个组

2只/组试验项目少-如机能协调等案例

长期毒性

试验资料及文献资料观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周期（>3-4倍）的毒性反应。设法发现引起毒性反应表现、程度、剂量、量毒关系、无毒性反应剂量、主要毒性靶器官或组织、毒性可逆程度等预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的入选，减少临床风险为临床试验初始剂量和指标选择提供重要参数

长期毒性研究目的

慢性毒性损伤肝、肾、骨髓、内分泌…-毒性剂量、安全范围

-毒性反应性质、程度毒性发生时间、持续时间、迟发性、蓄积性、耐受性量毒关系、靶器官、可逆性

适应证/功能主治临床用药特点治疗/辅助治疗必要的预试验比较毒理学

重视长期毒性试验设计对于毒性研究的目的不清预试验的结果并没有正确指导试验设计对于有毒药材的毒性不了解忽略了溶剂的作用/未设对照组毒性剂量的设计与药效剂量类似剂量表示的单位不统一有毒药材应进行2种动物给药的周期短（长期使用）常见问题

研究时间长

-设计难度大

-需丰富毒理知识与经验方案考虑不周

-预试验

-未借鉴同类药物相关数据

-未考虑毒性特点（肾、肝）长毒问题

试验设计

-剂量设置：过低/高

-特殊/替代途径：科学/可行

-给药周期：长期/反复

-对照设计：阴/阳/溶媒/假手术

-指标针对性：结构/组分特点

结果

-关键的针对性数据/病理

-专业和科学分析结论

长毒资料不规范指标过少（一般、生化、血液等）

体重降低-进食？性别差异？关键指标（骨髓）未观察

白细胞、血小板减少

中途动物死亡-降低高剂量对照组

未设溶媒对照-二甲基亚砜

含川乌和草乌等有毒药材、口服酒剂主治:四肢麻木、强直性关节炎药效：小/大鼠20、10、5ml/kg(g生药/kg?)急毒：小鼠LD50>16.6g生药/kg

-无任何毒性?

长毒：大鼠20、10ml/kg1次/日X9周？–无任何毒性?预试验：40ml/kg（83mg/kg）-全部死亡-酒精中毒-将乙醇挥发后使用

案例

XXX片

药效低剂量：1.0g/kg（P<0.01）-降低？-安全范围？

溶媒：75%乙醇-溶媒对照？

毒性：-认为高剂量组血液指标在正常范围但有统计差异：附实验室正常值范围-改变多与血液指标有关--靶器官？案例

XXX大鼠和犬长毒剂量设置过低（与药效学比较）安全性无法评价需重新进行长毒在规定补充时间内无法完成案例

XXX镇痛大鼠长毒仅进行了30天周期不支持用药>15天临床可能反复使用补充更长周期的长毒案例

XXX

肿瘤辅助临床实际服用可能>1个月或反复使用大鼠长毒3个月过短，在临床期间补6个月试验，并在Ⅲ期临床试验前完成。如6个月的长毒试验出现明显的毒性反应，应修改临床研究方案或终止临床研究。如不进行6个月长毒试验，则应严格限制临床用药不超过一个月，并写入说明书中。案例

-处方含蟾酥、山慈菇-抗肿瘤仅进行了大鼠长毒补充：犬最长周期毒性

案例

4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求

一、注册事项

4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。

四、注册事项说明及有关要求3.注册事项4，变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径，应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料…

变更用法用量：-提高剂量：安全性-降低剂量：免安全性有效性？-动物/临床？变更适用人群范围：-安全性考虑特殊人群的使用：幼儿/孕妇…

变更适用人群范围FDA：2008已完成2岁以下婴幼儿OTC感冒咳嗽药的安全评估。儿科非处方感冒咳嗽药使用建议

鉴于可能发生严重和致命的副作用，建议这类药品不用于2岁以下婴幼儿。很多感冒咳嗽药含有一种以上活性成分，如儿童使用含有相同或相似成分的两种药，可能会因过多摄取此成分而导致伤害。澳大利亚医疗产品局（TGA）建议

含下述成分的药品不应用于2岁以下儿童抗组胺药：马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明

镇咳药：氢溴酸右美沙芬、福尔可定

祛痰药：愈创甘油醚

减充血药：盐酸去氧肾上腺素、盐酸伪麻黄碱

TGA已建议生产商删除感冒咳嗽药标签和说明书中0-2岁婴幼儿的使用说明；建议在所有非处方感冒咳嗽药标签和说明书中注明“禁用于2岁以下儿童”。

XXX

增加使用人群；儿科用药动物研究：对软骨发育的影响禁用于幼儿案例

XXX

拟定适应证考虑和评价用于拟生育人群生殖毒性一般生殖毒+致畸敏感期+

围产期+案例

XXX-增加新的功能主治问题-未提供毒性试验资料新增的功能主治：疗程明显延长原品种长毒：不支持该安全性案例

5.变更药品规格。

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项

5.变更药品规格。

四、注册事项说明及有关要求4．注册事项5，变更药品规格，应当符合以下要求：（1）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。（2）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。（3）如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项4的要求提供相应资料，必要时进行临床试验。

单次