儿童哮喘的诊断与治疗

儿童哮喘的诊断与治疗支气管哮喘是常见的慢性肺部疾病，可在婴幼儿起病，并以儿童多发，1988-1990年我国儿科哮喘协作组对27省市0〜14岁儿童进行哮喘患病情况调查，全国各地患病率介于0.11〜2.03%之间，最高达5%，如加权计算全国至少有千万以上的患者，而全球已有1亿5千万哮喘患者，不少国家的数据提示哮喘患病率及死亡率仍有上升趋势。由于哮喘的病因复杂，个体差异甚大，其症状又以咳嗽、咯痰、喘息、呼吸困难为主。不少患者易被诊断为下呼吸道感染复发多次住院，按细菌感染处理，有的因喘息控制不满意，抗生素不断升级，有的则合并应用激素及支气管扩张剂时，气道阻塞现象改善，喘息症状暂时缓解，但很少考虑症状缓解后的预防治疗，故喘息反复发作迁延至成年，严重影响患儿身心健康。哮喘的病理基础是气道慢性变态性炎症，嗜酸性粒细胞、肥大细胞（嗜碱细胞）、淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等多种免疫炎症细胞的炎性介素和细胞因子参与其炎症过程。上述炎症细胞能合成和释放多种炎性介素如白三烯（LTS）、血小板活化因子、组胺、前列腺素，最主要的是嗜酸性粒细胞释放碱基蛋白、嗜酸粒细胞阳离子蛋白等均可引起气道炎症，可直接造成上皮细胞损伤，微血管渗漏，粘膜水肿，并导致气道高反应及植物神经紊乱。目前已知较主要的细胞因子如白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-8（IL-8）、粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子、y干扰素、细胞间粘附分子、肿瘤坏死因子对各炎症细胞的功能，细胞间信息传送以及细胞的生长，增殖和分化均起调控作用。哮喘的发病机理十分复杂，遗传和环境因素共同影响哮喘的发展。气道炎症产生和发展，气道高反应性（BHR）的本质及各种炎性细胞和炎性介质间的关系等仍待继续研究，尽管构成这种炎症的各类因素仍在被阐述中，但通过炎症提示过敏性哮喘与非过敏性哮喘相似。轻病人或是急性发作的病人，他们的气道上都可以有炎症存在，尤其值得重视的是这种炎症在急性发作期和无症状的缓解期均存在。一、 支气管哮喘的定义支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性，并可引起气逼缩窄，表现为反复发作性的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，常常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。二、 儿童哮喘诊断标准（一） 婴幼儿哮喘诊断标准：1、 年龄V3岁，喘息发作33次。2、 发作时双肺闻及呼气相哮鸣音，呼气相延长。3、 具有特应性体质，如过敏性湿疹、过敏性鼻炎等。4、 父母有哮喘病等过敏史。5、 除外其他引起喘息的疾病。凡只有以上每1、2、5条即可诊断哮喘。如喘息发作2次，并具有第2、5条，诊断为可疑哮喘或喘息性支气管炎。如同时具有第3和（或）第4条时，可考虑给予哮喘治疗性诊断。（二） 3岁以上儿童哮喘诊断标准：1、 年龄33岁，喘息是反复发作者（或可追溯与某种变应原或刺激因素有关）。2、 发作时双肺闻及以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3、 支气管舒张剂有明显的疗效。4、 除外其他引起喘息、胸闷和咳嗽的疾病。对各年龄组疑似哮喘同时肺部有哮鸣者，可作以下任何一项支气管舒张试验：（1）用&受体激动剂（&激动剂）的气雾剂或溶液雾化吸入。（2）0.1%肾上腺素0.01ml/kg皮下注射，每次最大量不超过0.3ml。在作以上任何一项试验后15分钟，如果喘息明显缓解及肺部哮鸣音明显减少，或一秒钟用力呼气容积（FEV]）上升率315%，支气管舒张试验阳性，可作哮喘诊断。（三）咳嗽变异性哮喘（CoughVariantAsthma），诊断标准（儿童年龄不分大小）：1、 咳嗽持续或反复发作＞1月，常在夜间（或清晨）发作、痰少、运动后加重。临床无感染症像，或经较长期抗生素治疗无效。2、 用支气管扩张剂可使咳嗽发作缓解（基本诊断条件）。3、 有个人过敏史或家族过敏史，气道呈高反应性，变应原发试阳性等可作辅助诊断。咳嗽变异性哮喘又名过敏性咳嗽，是一种潜在隐匿形式哮喘，可发生于任何年龄，其唯一症状是慢性咳嗽，无明显阳性体征，易被误诊为支气管炎，反复呼吸道感染，其发病机理多数认为与哮喘相同，亦以持续气道炎症及气道局反应性为特点。放采用哮喘治疗的原则，能取得较好疗效。目前全球哮喘防治创议（GINA）将儿童哮喘分为婴儿及5岁以下年幼儿哮喘组及成人和5岁以上儿童哮喘组，这将有利于不同药物分类使用及肺功能评定。（如＞3岁可同时参考峰流速值PEF及PEF的变异率）。1、 间歇症状：间歇出现症状，〈每周1次短期发作（数小时〜数天），夜间哮喘症状W每月2次，发作间期无症状，肺功能正常，PEF或PEV1380%预计值，PEF变异率V20%。2、 轻度：症状3每周1次，但〈每天1次，发作可能影响活动和睡眠，夜间哮喘症状＞每月2次，PEF或PEV1380%预计值，PEF变异率20〜30%。3、 中度：每日有症状，影响活动和睡眠，夜间哮喘症状＞每周1次，PEF或PEV1＜60%，＜80%预计值，PEF变异率＞30%。4、 重度：症状频繁发作，体力活动受限，严重影响睡眠，PEF或PEV]W60%预计值，PEF变异率＞30%。三、哮喘药物治疗由于哮喘是一个慢性炎症性疾病，放引导人们尽早应用抗炎治疗，这将导致从支气管扩张。剂到抗炎治疗，尤其是吸入激素重要性方面的一个转变，由于平喘药物剂型改革，气雾剂型倍受重视，由于其直接作用于呼吸道起效快，用药剂量小，副作用小。尤其目前有干粉型吸入剂，更避免了用定量气雾剂需手口同步吸入，具有使用方便等优点，加强了物的疗效。（一）糖皮质激素其作用机理可能为：（1）抗炎及促进磷脂酶A2（PLA2）抑制蛋白Macrocortin和Lipomodulin的生成及释放，这两种蛋白能抑制肥大细胞膜上PLA2活化，使花生四烯酸释放减少，从而抑制前列腺素（PGS）及白三烯（LTS）生成。（2）抑制炎症反应，可减少急性炎症及迟发超敏反应的白血球积聚，抑制介质引起炎症反应，降低毛细血管通透性，减少渗出及粘膜水肿，防止沾液分泌增加及粘稠。（3）增加P2受体数量，提高细胞内cAMP水平，增加了P2激动剂的支气管舒张作用，合并应用可减少耐药性。（4）对受损气道上皮起抗炎再生作用，并可降低气道高反应性。由于激素对抑制气道粘膜下炎症最有效的药物，故其在哮喘治疗中的地位受到高度重视，应用尺度亦较以往明显放松。近年来丹麦Pedersen对早期哮喘患儿吸入皮质激素进行观察，认为较早吸入皮质激素可以防止哮喘发展成不可逆性的气道阻塞，并对儿童发育无影响，并强调治疗初期吸入药剂量较大达到对哮喘病情尽可能最佳控制，如为重症可加短期全身激素应用，治疗不是所引起的后果要比皮质激素所产生的副作用的危险更大。儿童吸入丙酸倍氯松（BDP）或丁地去炎松（Budesonide）每日200〜400pg是很大安全的剂量，重度年长儿亦可达600〜800%/日，一旦清情控制、稳定则应降至常规吸入剂量，对于年幼儿哮喘及人定量气雾剂有困难或重症患儿可用丁地去炎松（普米克）悬液，0.5〜1mg/次，每日1〜2次，可合用P2激动剂及/或抗胆碱类药物（爱喘乐）溶液一起雾化吸入。如病情能较快控制，则可停用平喘药，普米克悬液吸入可达数周至数月或更长时间，或酌情改用气雾剂吸入。吸入激素疗程偏长，达1年以上，现亦有主张轻、中患者疗程可达3〜5年。（二） 支气管扩张剂（1）&受体激动剂：可以特异地兴奋支气管平滑肌上的&肾上腺素能受体，活化后的受体通过与G蛋白、腺苷活化酶的偶联，可使细胞内的cAMP增加，然后过活化蛋白激酶系统和降低细胞内钙水平而使气道内平滑肌松驰，气逼阻力降低。短效&激动剂是最有效的支气管扩张剂（沙丁胺醇、特布他林），现主张在有症状时按需吸入，但在症状未全控制时，用作激素吸入的补充治疗，但其使用剂量每天V3〜4次，每次2揿（100%/揿），但在常规剂量不能控制时。一般不再增加剂量，而是强调找出是否有过敏原接触，除外吸入技术掌握不佳，或气道抗炎症治疗量不足。或选择药物剂型不适当，是否伴随过敏性鼻炎或夜间哮喘发作症状被忽视等情况，应针对以上情况加具用丙酸倍氯松或色甘酸钠气雾剂、抗组胺类药物以及长效控释茶碱、长效代激动剂口服或增加激素吸入量或吸入长效代受体激动剂如Salmaterol、Formeterol等。（2）茶碱类：对平滑肌有直接松弛作用，并能抑制磷酸二酯酶，使气道平滑肌内cAMP不易分解，使平滑肌张力降低，气道扩张，亦能促使血浆中肾上腺素、去甲肾上腺素提高并能抑制钙离子内流，减少介质释放，并提高隔肌收缩力，现认为茶碱有一定抗炎作用并偏向用于夜间发作的哮喘患者，用茶碱控释片。（3）硫酸镁：镁为人体内最丰富的离子之一，关于镁离子扩张支气管的机制，至今未完全清楚，一般认为镁能调节多种酶的活性，能激活腺苷环化酶，使三磷酸腺苷生成环磷酸腺苷（cAMP），提高cAMP、cGMP之比值，使肥大细胞介质不易释放，能激活低下的肾上素能0受体的功能，并降低支气管平滑肌的紧张度，使支气管扩张而改善通气情况，儿童用量为0.025g/kg/次（25%硫酸镁0.1ml/kg/次）加10%G.S20ml在20分钟内静脉滴注，每口1〜3次，可连续使用2〜3天，能取得一定支气管解痉及镇静作用。（三） 过敏介质释放抑制剂：（1）色甘酸钠（CromolynSodiumSCG）为抗过敏药，能稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞释放组织胺及白三烯类过敏介质，抑制细胞外钙离子内流和抑细胞内储存的结合Ca2+释放，肥大细胞等释放介质，阻止迟发反应和抑制非特异性支气管高反应性。在哮喘发作前给药能防止I型变态反应和运动诱发哮喘，一般认为SCG治疗儿童过敏性哮喘比成人效果好，副作用少，在轻中症哮喘患儿可用色甘酸钠°2mg、5mg/揿气雾剂（每次2揿）每日3〜4次吸入。对较重要婴幼儿哮喘如用色甘酸钠、丙酸培氯松气雾剂吸入不易控制时，亦可用色甘酸钠溶液雾化吸入每日3〜4次，每次20mg。（2）酮替芬（Ketotifen噻哌酮）为碱性抗过敏药，能抑制白三烯（LTS）、血小板活化因子（PAF）生成，是因为抑制磷脂酶A2所致，酮替芬能桔抗PAF所引起血小板聚集和平滑肌收缩作用，有效强的抗过敏作用，对儿童哮喘疗效较成人稍好，其副作用为口干、困倦、头晕等，但儿童较成人副作用少。年幼儿口服0.5mg。每日1〜2次，儿童及成人1mg，每日2次，若困倦明显者可1mg每晚1次，对有特应性过敏性鼻炎，湿疹的年幼哮喘患儿应用较多，应用时间宜长。（四） 抗胆碱类药抗胆碱药：抗胆碱制剂抑制气道平滑肌的毒罩碱受体，使迷走神轻的胆碱能张力减低，引起支气管舒张，也能阻止胆碱能反射所致的支气管收缩，但有能制抑速发性反应的介质释放，已知毒罩碱受体有很多亚型，选择性的抗胆碱制剂（m2受体阻滞剂）更为有效。漠化羟异丙托品（IpratriopumBromide-atrovent，爱喘乐）对气道平滑肌有较强松驰作用，而对心血管系统作用较弱，出现峰值时间约在30〜60分钟。有预防哮喘的作用，其作用部位以大、中气道为主，而P2受体兴奋剂主要作用于小气道，故两药有协同作用，临床常作P2受体兴奋剂辅助剂，用于婴幼儿哮喘及非特异性、非急性发作的哮喘疗效较佳，临床应用以气雾剂及雾化吸入为主。在吸入时起效快，很少发生全身抗胆碱作用，如口干、视力模糊和尿潴留，在喷雾吸入时很少发生支气管收缩。爱喘乐气雾剂剂量：20ug/揿，1〜2揿/次，3〜4次/日。（五） 至于氯甲碟吟的应用还有争论，一些新的细胞因子、过敏介质拮抗剂或选择性抑制剂仍处于早期试用阶段，另外由于过敏反应可释放多种介质，现已有白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特钠（顺尔宁）片剂治疗12岁以上轻、中症哮喘报道。（六） 其它药物1、特异性免疫治疗：目前过正规应用各种药物及采取必要的预防措施基本上可以满意地控制哮喘，在无法避免接触过敏原或药物治疗无效时，可以考虑针对过敏原进行特异性免疫治疗。2、免疫调节剂：因反复呼吸道感染诱发喘息发作者可酌情加用免疫调节剂。3、中药：急性发作期：辩证施治。缓解期：健脾、补肾扶正等方法进行预防治疗。1992年全国第一届哮喘会议制定“支气管哮喘定义诊断严重分级及疗效判断标准（修正方案）”及“儿童哮喘诊断治疗常规”，以上方案均参考了国际标准并结合我国具体情况经过几年实践，上述诊疗常规及临床和科研方面均取得了较好的指导作用，并已在1998年重新修订，刊出于中华儿科杂志12期。1993〜1994年世界卫生组织OVHO）和美国国立卫生院心、肺、血液研究所NHLBI）召集17个国家的内、儿科从事呼吸及变态反应的专家研究讨论并制定了“全球哮喘管理和预防的策略”（GlobalStraccpyforAsthmaManagementandPrevention）又名“全球哮喘防治的创议”。简称“创议”（GlobalInitiativeforAsthma）目前此工作报告已正式出版，随报出版了：“哮喘管理和预防实用指南”、“医生手册”、“病人手册”等。报告提出哮喘为慢性疾病，需进行长期管理，并在治疗中采用了阶梯式治疗方案，依据临床症状、肺功能监测等情况对哮喘严重程度进行了评估。由于哮喘病因复杂，病程漫长，国际上比较公认的观点是：只有通过哮喘管理计划的6个部分才能有效控制哮喘，它们是：（l）教育病人配合哮喘管理