微生物与寄生虫：EB病毒(Epstein-Barr virusEBV)

EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)

感染与肿瘤

InfectionandTumor生物学性状分类：EBV是系疱疹病毒γ亚科又称人类疱疹病毒4型（Humanherpesvirus4）嗜人类淋巴细胞形态结构：在细胞外成熟的病毒颗粒为球形，直径为150～180nm基本结构含核样物、衣壳和囊膜三部分。1964年，英国生物学家Epstein和Barr从Burkitt淋巴瘤中分离得到一种γ-疱疹病毒，命名为EB病毒。生物学性状结构组成：核样物为直径45nm的致密物，含双股线性DNA衣壳为20面体立体对称，由162个壳微粒组成囊膜由感染细胞的核膜

组成，其上有病毒编码

的膜糖蛋白和识别淋巴

细胞上的EB病毒受体此外在囊膜与衣壳之间

还有一层蛋白被膜致病性EB病毒在人群中广泛感染，幼儿感染后多数无明显症状，或引起轻症咽炎和上呼吸道感染。青年期发生原发感染，约

有50%出现传染性单核细

胞增多症。传播方式：主要通过唾液

传播，也可经输血传染。致病性由EBV感染引起的相关疾病：传染性单核细胞增多症是一种急性淋巴组织增生性疾病。多见于青春期初次感染EBV后发病。三个典型症状为发热、咽炎和颈淋巴结肿大。非洲儿童淋巴瘤(即Burkitt淋巴瘤)多见于5～12岁儿童，呈地方性流行。好发部位为颜面、腭部。所有病人血清含EBV抗体。在肿瘤组织中发现EBV基因组。鼻咽癌EBV与鼻咽癌关系密切，在所有病例的癌组织中有EBV基因组存在和表达。致病机理EBV囊膜功能特异性EBV有识别淋巴细胞上的受体，还有细胞融合等功能EBV生物学特异性仅能在B淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代EBV长期潜伏于淋巴细胞以环状DNA形式游离在胞浆中，并整合于染色体内原发感染与潜伏感染EBV于口咽部上皮细胞内增殖感染B淋巴细胞经血液循环造成全身性感染潜伏在人体淋巴组织机体免疫功能低下EBV活化复发感染EBV感染途径原发感染时EBV经过口腔粘膜上皮细胞或唾液腺侵入淋巴组织，通过膜糖蛋白gp320/220和B淋巴细胞的CD21结合而进入B淋巴细胞，病毒基因大量表达而引发增殖感染。多数情况下病毒DNA环化而进入潜伏状态，在机体免疫功能正常时，很少进入增殖期，但在某些诱因的作用下，潜伏的EBV基因组可被激活而转为增殖性感染。EBV的免疫逃逸EBV进入人体激发单核/巨噬系统参与免疫反应感染急性期由NK细胞介导感染恢复期CTL控制感染EBV免疫逃逸和机体免疫监视的相互抗衡中决定了感染的转归。EBV免疫逃逸机体免疫监视EBV免疫监视机制EBV特异性的细胞毒性T细胞(CTL)EBV与肿瘤从EBV感染开始，到病毒在宿主细胞内持续潜伏，直至恶性转化、肿瘤发生，是多方面因素协同作用的结果。EBV通过调控病毒自身基因的表达使细胞因子失衡、逃避特异性细胞毒细胞的杀伤，还可通过一些调控凋亡信号。通过EBV抗原作用于宿主细胞，干扰细胞信号转导系统，诱发细胞恶性转化。EBV与肿瘤EBV与细胞凋亡：在EBV增殖感染期，病毒产生抗细胞凋亡诱导活性的物质。在EBV潜伏感染期，EBV可诱导感染细胞表达CD23，产生sCD23而促细胞生长，抑制凋亡。此外，EBERs转染无EBV感染的细胞系，上调BcL-2的表达，对程序性死亡的诱导物产生抗性。EBV与肿瘤EBV的抗原性：①EBV增殖感染相关抗原：EBV早期抗原(EBVearlyantigen,EA)，

EBV病毒壳抗原(EBViralcapsuidan-tigen,VCA)EBV膜抗原(EBMembraneantigen,MA)②EBV潜伏感染相关抗原：EBV核抗原(EBNA)，包括EBNA1、EBNA2、EBNA3A(BC)和主导蛋白EBV潜伏膜蛋白(LMP)，包括LMP1、LMP2A、LMP2B③其他：EBV编码的早期核糖核酸；终末蛋白(TP)。EBV与肿瘤致癌抗原的介绍：LMP是一种穿膜蛋白，反复3次进出EBV转化细胞的胞膜，结构上具有特异性抗原决定簇，容易被T细胞识别。EBNA-1是一种EBVBamHIK基因编码的核蛋白。分为四个区域,依次为：EBNA-1连接区1(LR1)、甘氨酸-甘氨酸-丙氨酸重复序列区、连接区2(LR2)、DNA结合区。EBNA-1的主要作用是维持病毒附加体的稳定存在,其机制类似于质粒分离模型。EBV与肿瘤EBNA-1在病毒维持附加体的过程中起到关键性作用，它与细胞内因子共同调节病毒基因与染色体的结合及分离。orip是EBNA-1的主要作用位点，由两部分组成：重复序列家族(FR)：复制增强子——转录增强

双向对称区(DS)：

EBV的复制起始点EBNA-1彼此相互连接结合于orip细胞因子辅助下使DNA成环有利于EBV复制和转录复合体的形成调节病毒基因与细胞染色体结合及分离保证了病毒基因以染色体外的形式稳定存在EBV与肿瘤致癌抗原的介绍：EB病毒核心抗原2(EBNA2)编码产物是EB病毒体外感染细胞时最先表达的蛋白，

它可以调节病毒及细胞内多种基因表达，如LMP1，LMP2A，CD21，CD23及c-myc等。EBV感染B淋巴细胞过程中，EBNA2作为关键性的转录因子，通过激活细胞和细菌内的多种靶基因，可以使B淋巴细胞形成永生化。EBV与肿瘤EBV与信号传导：抗原诱导的B细胞增殖分化依赖于B细胞受体(BCR)上的免疫受体酪氨酸活化基团(ITAM)的磷酸化（依次激活信号传导系统）EBV激活LMP2A，进一步形成ITAMLMP2A模拟活化的BCR竞争相连BCR信号的传导中介信号阻碍信号在B细胞中的正常传导干扰B细胞正常的生长分化维持EBV的潜伏期感染EBV与肿瘤EBV与细胞恶性转化：B细胞中潜伏感染的EBV表达EBNA-1结合病毒复制起始点及宿主细胞染色质稳定病毒DNA表达EBNA-2刺激病毒蛋白产生诱导细胞表达CD23、CD21增强c-myc癌基因的表达加速细胞恶性转化反式激活LMP-1上皮细胞发生恶性转化EBV与鼻咽癌EBV与鼻咽癌发生密切相关，通常呈隐性感染。机体免疫功能紊乱是癌变的原因。EBV感染诱发鼻咽癌CD4+细胞、CD4+/CD8+比值降低肿瘤生长促体内产生细胞因子CIK细胞高表达抑制患者细胞免疫功能EBV与Burkitt淋巴瘤Burkitt淋巴瘤是B细胞恶性