胃癌转化治疗的现状与挑战

胃癌转化治疗的现状与挑战P-XLD-2017.03-084ValidUntil2019.03仅供医学药学专业人士参考声明

本资料仅代表个人观点,旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。何为转化化疗和同是术前化疗的新辅助化疗和围手术期化疗区别新辅助化疗：评估能根治手术的患者，根治术前给予的化疗，为新辅助化疗，不属转化化疗，目的：降期，灭微小转移灶围手术期化疗也不属转化化疗转化化疗的特点：局部进展，或远处转移，致不能根治术化疗后，疾病退缩到能进行R0手术转化治疗需要解决的问题谁是转化性治疗的适合人群？哪个化疗方案最合适？做多少疗程较好？靶向药物能否提高转化成功的机会？谁是转化性治疗的适合人群？

进展期胃癌的治疗策略3个不同地区3种不同治疗方案INT-0116

术后放化疗MAGIC

术前+术后

三药联合化疗ACTS-GC术后S-1三种策略4项研究OS数据横向比较3年OSCCRTS1XELOXECF生存率5年OS5年OS5年OS2001年2006年2011年2012年1.MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725-30.2.DavidCunningham,etal.NEnglJMed2006;355:11-20.3.SasakoM,etal.JClinOncol2011;29:4387-43934.SungHoonNoh,etal.WCGIC,2013,absO-0007.AnnOncol2013;24(suppl4):iv14.尽管围手术期策略同术后同步放化疗及辅助化疗策略比，并没有确切优势亚洲国家对能根治手术的患者（II期及大部分III期），多不选择围手术期化疗转化治疗人群选择的间接证据来源术前化疗（MAGIC和FFCD）确切降低肿瘤分期的和提高切除率的证据此策略被用于T或N分期较晚的R0手术有困难III期患者无手术切除机会的IV患者，化疗后疾病退缩、局限后再R0切除，是此策略应用的新境界新药、靶向治疗及治疗理念的改变是肠癌OS提高的主要原因

L-OHP、CPT-11及西妥昔和贝伐单抗的引入治疗理念的改变：可切除的转移性肠癌、寡转移性肠癌、R0切除到NED近20年来晚期结直肠癌OS提高的启示转化治疗Conversiontreatmentoradjuvantsurgery起始无法行手术切除的患者，通过化疗减小肿瘤，使得手术成为可能PowerDG,etal.CritRevOncolHematol.2011Sep;79(3):251-64.IV期胃癌患者转化治疗，显著延长生存时间2014JGCA,PD1-1KazuhiroYoshida,GifuUniversity,JapannmOS(天)转化治疗(化疗+手术）69869单纯化疗（化疗）174358时间(天)p<0.0001化疗+手术化疗化疗方案：S-1+顺铂(n=77)，S-1+多西紫杉醇(n=155)，S-1+顺铂+多西紫杉醇(n=11)全部患者(243例)ｍＯＳ：432天（14.4月）日本IV期胃癌治疗策略的探讨IV胃癌肉眼未见腹膜播种肉眼可见腹膜播种IV胃癌肉眼未见腹膜播种肉眼可见腹膜播种切除可能少数肝转移少数大动脉周围淋巴结转移CY1新辅助化疗R0切除合并切除转移灶日本IV期胃癌治疗策略的探讨日本IV期胃癌治疗策略的探讨IV胃癌肉眼未见腹膜播种肉眼可见腹膜播种切除可能少数肝转移少数大动脉周围淋巴结转移CY1新辅助化疗R0切除合并切除转移灶不可切除肝转移数>2（？）个肿瘤大小>5cm肿瘤靠近肝静脉、门脉及腹腔外转移加强化疗肿瘤缩小后，R0切除转化治疗（辅助手术、转化手术）日本IV期胃癌治疗策略的探讨IV胃癌肉眼未见腹膜播种肉眼可见腹膜播种切除可能少数肝转移少数大动脉周围淋巴结转移CY1新辅助化疗R0切除合并切除转移灶不可切除肝转移数>2（？）个肿瘤大小>5cm肿瘤靠近肝静脉、门脉及腹腔外转移加强化疗肿瘤缩小后，R0切除转化治疗（辅助手术、转化手术）全身化学疗法±靶向治疗±腹腔内化学疗法其他脏器转移或不转移疗效好（CRPR）CY0切除减量手术切除日本IV期胃癌治疗策略的探讨IV胃癌肉眼未见腹膜播种肉眼可见腹膜播种切除可能少数肝转移少数大动脉周围淋巴结转移CY1新辅助化疗R0切除合并切除转移灶不可切除肝转移数>2（？）个肿瘤大小>5cm肿瘤靠近肝静脉、门脉及腹腔外转移加强化疗肿瘤缩小后，R0切除转化治疗（辅助手术、转化手术）全身化学疗法±靶向治疗±腹腔内化学疗法其他脏器转移或不转移疗效好（CRPR）CY0切除不能切除，姑息性化疗疗效不好减量手术切除效果不佳日本IV胃癌的新生物学分类YoshidaKetal.GastricCancer.2016Apr;19(2):329-38适合转化的IV期患者第2类，部分3类和4类，转化成功概率依次降低药物治疗后PR或CR的患者转化治疗的最主要人群：III期临界或不能切除者IV期中2，3类病人是转化治疗的主体IV期胃癌新生物学分类，将患者按转化成功的可能性高低分组使转化治疗更有人群倾向性，利于MDT策略制定转化性治疗的适合人群哪个化疗方案最合适

----三药方案和两药方案之争可切除胃癌的新辅助治疗（三药）DavidCunninghametal.NEnglJMed2006;355:11-20围手术期化疗单纯手术72012243648601.00.80.60.40.20.02024OverallsurvivalEstimatedprobability月MAGIC可切除的胃、食管或OGJ腺癌

(n=503)R手术X3cyclesX3cycles

within6–12weeksECFepirubicin50mg/m2d1cisplatin60mg/m2d15-FU200

mg/m2

CId1-21ECFepirubicin50mg/m2d1cisplatin60mg/m2d15-FU200

mg/m2

CId1-21T1+T2明显高于单纯手术组;p=0.002N0+N1患者明显高于单纯手术组;p=0.015年OS:36%vs23%ECF组13%OS获益FFCD9703可切除的胃、食管或OGJ腺癌

75%GEJ(n=224)R手术X2-3cyclesX3-4cyclesFP3-4疗程cisplatin100mg/m2d15-FU800

mg/m2/dciv

d1-5,q28dFP2-3疗程cisplatin100mg/m2d15-FU800

mg/m2/dciv

d1-5,q28d若术后病理确认淋巴结阳性或术前的化疗有效则给予术后化疗，中位随访25个月化疗+SurSurpR0切除率87%74%0.04N0:N+33%:67%20%:80%0.054M0:M+99%:1%93%:7%0.08术后死亡率4.6%4.5%0.765年生存率38%24%0.021JClinOncol29:1715-1721可切除胃癌的新辅助治疗（两联）FLOT:多西紫杉醇

50mg/m2d1+奥沙利铂85mg/m2d1+5-FU2600mg/m2d1+CF200mg/m2d1；q14dECF:表阿霉素

50mg/m2d1+

顺铂60mg/m2d1，+5-FU200mg/m2d1-d21；q21d可切除的胃/胃食管交界腺癌T2-4，或N+,M0n=7144FLOT-手术-4FLOT每2周3ECF-手术-3ECF每3周多中心III期研究1:1R胃及胃食管结合部腺癌FLOT4研究

JClinOncol33,2015(suppl;abstr4016)日本新辅助/转化治疗的研究入组人群试验名称样本量方案手术方式BulkyN2或N3JCOG0001N=55CPT-11+DDPD3清扫胃癌切除术JCOG0405N=53S1+DDPJCOG1002N=53S1+DDP+TXT项目JCOG00011JCOG04052JCOG10023方案CPT-11+DDPS1+DDPS1+DDP+TXTORR（%）556557.7R0切除率（%）658284.6PCR率0223y-OS（%）2759---TRD（%）5.500BrJSurg2009;96:1015BrJSurg2014;101:653GastricCancer2017;20:322是否在铂类/FU基础上联合TXT，至少在有效率上提高的证据尚不充分也许存在更合适的TXT剂量也许两药是最佳选择化疗疗程数的研究术前化疗方案及疗程的探索

----COMPASS研究n＝822×2析因设计，主要终点：3y-OST2-3N+或T4aN0T2-3N+，淋巴结转移至主要分支动脉T4aN+或T4b，淋巴结转移至主动脉旁，或腹腔镜确认的少量可切除腹膜转移2×2析因设计S-1

+

CDDP

S-1

80mg/m2,第1-21天

CDDP

60mg/m2,第8天紫杉醇+

CDDP

PTX

80mg/m2,第1,8,15天

CDDP

25mg/m2,第1,8,15天2周A组OP2个周期(2M)

辅助S-1(建议≥6M)

C组2个周期(2M)

OP辅助S-1(建议≥6M)

4周B组OP4个周期(2M)

4个周期(2M)

OPD组辅助S-1(建议≥6M)

辅助S-1(建议≥6M)

2015JGCA

&2015ASCOAbstract#LBA13Compass研究结果：病理学缓解ArmAn=21ArmBn=20ArmCn=21ArmDn=21Grade01522Grade1a105109Grade1b2122Grade2a5344Grade2b2200Grade30202不可切除1232病理学缓解率（Grade1b-3）43%40%29%38%pCR率0%10%0%10%TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111*病理学完全缓解要求原发灶和淋巴结转移灶均无肿瘤细胞残留COMPASS研究：OS结论：4周并没有得出优于2周的结果紫杉联合顺铂也没有得出优于经典方案SP的结果有待III期临床试验进一步去验证2015JGCA

&2015ASCOAbstract#LBA13改良：COMPASS-D方案以SP为基础，进一步寻找更优方案以及治疗周期2015JGCA

&2015ASCOAbstract#LBA132×2析因设计S-1

+

CDDP

S-1

80mg/m2,第1-21天

CDDP

60mg/m2,第8天S-1

+

CDDP

+

DTX

S-1

80mg/m2,第1-21天PDTX

40mg/m2,第1天

CDDP

60mg/m2,第1天2周SC×22个周期(2M)

辅助S-1(建议≥6M)

DCS×22个周期(2M)

辅助S-1(建议≥6M)

4周SC×44个周期(2M)

4个周期(2M)

DCS×4辅助S-1(建议≥6M)

样本量设定为120例OPOPOPOP辅助S-1(建议≥6M)

通常三联方案有效率更高似乎多西紫杉醇为基础的三联方案有较好的前景（更佳的PCR率）；更高的ORR（PCR率）是否能转化为R0切除率和OS提升？疗程数2和4现尚无证据证明哪个更好，但这些是新辅助和围手术期治疗的研究但作为转化治疗，无疗程数限制手术时机的选择，参考GIST中的数据，PR/SD状态时，转化治疗方案、疗程、手术时机的思考谢谢您的聆听！靶向药物在转化治疗中的地位

REGATTA：晚期胃癌胃大部切除+化疗vs单独化疗治疗伴有单一不可治愈因素的进展期胃癌

胃腺癌，cT1-3，CT扫描或腹腔镜/开腹手术明确存在局限于肝（H1），腹膜（P1），或腹主动脉旁淋巴结（16A1/B2）侵犯的单一不可治愈因素，无其他远处转移（N=300）随机化（N=175）Gx+CTX单纯CTXS1+CDDPGx联合D1淋巴结清扫术S1+CDDP主要研究终点：OS次要研究终点：PFS，AEJClinOncol33，2015关键点：直接进行手术，不接受化疗筛选优选患者REGATTA研究结果JClinOncol33,2015(suppl;abstr200)REGATTA研究结果JClinOncol33,2015(suppl;abstr200)REGATTA亚组分析JClinOncol33,2015(s