护理药理学02第二章 药物效应动力学

第二章

药物效应动力学

重庆医科大学董志第一节药物的基本作用一、药物作用（drugaction）与药理效应（drugeffect）药物作用是指药物与机体组织间的初始作用。药物的效应是指药物的作用引起的机体在功能和形态上的变化。Forexample:

Norepinephrine

Forotherexample:

Atropine……

在药物对机体发生作用的过程中，药物的效应实际上是机体器官原有功能水平的改变。药物是外在因素，机体是内在因素，外因通过内因而起作用，即药物通过影响机体原有的生理生化功能而发挥作用。

二、兴奋作用（excitingaction，Excitation）与抑制作用(inhibitingaction，Inhibition)

功能的升高为兴奋或亢进（excitation）

功能的降低为抑制或麻痹（inhibition）同一药物对不同的器官组织，可以产生性质完全相反的作用。Forexample：Atropine……三、药物的选择性作用(drug’sselectedaction，selectivity)

临床上常选用选择性高的药物，因其针对性很强，可以较好地治疗某种疾病和疾病状态，而选择性较低的药物在临床应用时，则产生的负作用较多。目前认为，药物的选择性的高低主要是由于药物选择性的作用于特异性受体的结果。

四、药物作用的临床效果（一）治疗作用（therapeuticaction）

应用药物的目的在于治疗或预防疾病，凡是符合用药目的或能达到防治效果的药理作用，都叫治疗作用。治疗作用又包括对因治疗和对症治疗。

1．对因治疗（etiologicaltreatment）用药的目的在于消除疾病的致病因素的治疗，叫做对因治疗，也称治本。

Forexample：青霉素G杀死链球菌、破伤风杆菌、淋球菌等。

Forotherexample:

用金属络合剂(如二巯基丙醇)解救重金属中毒等均为对因治疗。

补充体内营养物质的不足或代谢物质的不足称为补充治疗(supplementtherapy),也可以消除原发病因。

Forexample：缺铁性贫血补充铁剂。2．对症治疗（symptomatictreatment）用药的目的在于改善疾病的症状，缓解病情的治疗，叫做对症治疗，也称治标。

Forexample:

休克、心力减低、脑水肿、惊厥、哮喘等病症的对证治疗。在临床上，有很多疾病至今没有找到病因，只能进行对症治疗，缓解病痛，并且长期如此。

（二）不良反应（adversereaction）

凡是不符合用药目的，甚至给病员带来痛苦的药理反应，统称为不良反应。在常用剂量下，药物的治疗作用和不良反应会同时出现，这就是药物作用的两重性。药物所因起的严重不良反应如果难以恢复，则称之为药源性疾病（druginduceddisease）。

药物的不良反应包括：副作用(sidereaction)

毒性反应(toxicreaction)

后遗效应(residualeffect)

特殊反应(unusualreaction)

特异质反应(idiosyncraticreaction)等1．副作用（sidereaction）

副作用是药物所固有的，是指在治疗剂量下出现的与治疗作用无关的药理作用。它可以给病人带来痛苦或不适，但是，一般比较轻微，是可以恢复的功能性的改变。产生副作用的药理学基础是药物的选择性较低，作用范围广。

副作用是可以随治疗目的的改变而改变的。当一种药理作用被用于治疗作用时，其它的药理作用和效应就成为副作用。Forexample:

Atropine在麻醉前给药

Atropine在治疗房室传导阻滞时药物的副作用常常是可以消除或减轻和纠正的。

Forexample:

抗高血压药物利血平在降低血压时有心跳减慢的副作用，而肼苯达嗪有加快心跳的作用，两者合用则降血压的作用相互协同，而心跳加快的副作用可以相互抵消。2．毒性反应（toxicreaction）

大多数药物都有一定毒性。在增高剂量以后，大多数药物都可以出现毒性反应。这些毒性反应一般是药物过量时药理作用的延伸，是可以预知的。

急性毒性（acutetoxicity）用药后立即发生的为急性毒性。

慢性毒性（chronictoxicity）长期用药后发生的为慢性毒性。急性毒性--循环系统、呼吸系统和神经系统慢性毒性--肝赃、肾脏和内分泌系统

在临床上企图通过增加剂量来增加药物的疗效是有限度的，是十分危险的！

有的药物应用后可以产生：

致畸tertogensis

致突变mutagensis

致癌carcinogensis

即“三致作用”，必须提高警惕！

有一句名言：在药物和毒品之间没有严格的界限，关键问题是在于掌握剂量，以免发生危险。3．后遗效应（residualeffect）

后遗效应是指停药后，血浆药物浓度降至阈浓度以下时产生的或残存的药物的生物效应。后遗效应在临床上常常被忽视，然而，很多药物都有后遗效应和现象。

后遗效应可以很短，也可以比较持久

Forexample:①

服用

镇静催眠药物后次日清晨的宿醉现象。②

长期大量服用肾上腺皮质激素，由于对垂体前叶的负反馈作用，从而引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药，可以引起肾上腺皮质功能低下，并且在数月内难以恢复。

③

有的药物可以致永久性的器质性害，如大剂量速尿、链霉素等可以致永久性的耳聋。④停药反应（withdrawalreaction）长期规律性的用药后突然停药，可使原有疾病的症状加剧，亦称回跃反应（reboundreaction）Forexample：长期用抗高血压药后突然停药致次日血压突然上升。4．特殊反应（unusualreaction）

特殊反应是指与药物的药理作用无关，并且难以预料的药物不良反应。特使反应可以分为两大类，一为遗传因素引起，二为变态反应产生。（1）葡萄糖—6—磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷（2）变态反应（allergicreaction）5.特异质反应（idiosyncrasticreaction）

指少数特异体质的病人对某些药物反应特别敏感，超出常人，但反应与药物的固有作用基本一致，反应的严重程度亦与剂量有关。现在认为发生的机理可能是遗传异常所致。第二节药物的量效关系

(dose-effectrelationship)

药物效应与剂量的大小在一定范围内成比例，这就是药物的量效关系。

浓度-效应关系由于药理效应与药物浓度的关系较为密切，故在药理学研究中常用浓度-效应关系（concentration-effectrelationship）。

一、量效曲线（dose-effectcurve&concentration-effectcurve)

量效关系(doseeffectrelationship)是从量的角度阐明药物作用的规律性。在一定范围内，药物的药理效应随着剂量的增加而增加，二者之间的规律性变化为量效关系。

量效曲线是以图解表达量效关系的方式

在dose-effectcurve和concentration-effectcurve中：纵坐标表示效应量，横坐标表示剂量，通常呈长尾S形曲线。如将横坐标变为对数剂量，则成S型，接近对称（如下图）。药物的量效关系曲线

二、效能和效价强度（efficacy&potency)

从量效曲线上可观察到，在一定范围内由于药物剂量（或浓度）的增加，其效应可相应增强。

最低有效浓度刚能引起药物效应的浓度称为最低有效浓度，(minimuneffectiveconcentration)或称阈浓度(thresholdconcentration)。

效能（efficacy）

药物作用达到最大效应时，再增加剂量（或浓度）其效应不再增加，这一最大效应为药物的效能。效价强度（potency）

能引起同一效应的药物，其达到一定强度的效应（常为50%）所需剂量为效价强度。能引起同一效应的药物，它们的最大效应及作用强度并不一致。

注意：

不区别最大效应和作用强度，只讲某药比某药强若干倍是不恰当的，容易混淆。效能和效价强度均可以表示诸药物之间效应强度的差别，但需要说明是以效能还是以效价强度为参考指标。三、量反应及质反应（gradedresponse&allornoneresponseorquantalresponse)

量反应

以数或量分级表示的药理效应（如心率、血压、排钠量等）为量反应。

质反应

而以阴性或阳性来表示的药理效应（如生存，死亡，惊厥或不惊厥）为质反应。

质反应的量效曲线的横坐标采用对数剂量，纵坐标采用阳性反应发生频率，所作的曲线为频数分布曲线，一般呈常态分布型。如果以对数剂量与累加频数所作的曲线为累加量效曲线。如下图：

药物的量效关系曲线四、半数有效量（ED50）及半数致死量（LD50）

（medianeffectivedose&medianlethaldose）

LD50

在一群动物中引起半数动物死亡的剂量，称为半数致死量。

如用中毒作为效应指标，则有半数中毒浓度（TC50），半数中毒剂量（TD50）。

ED50

在一群动物中引起半数动物发生阳性反应（如肌肉收缩，睡眠，死亡等）的剂量为半数有效量，或EC50（半数有效浓度）。

LD50和ED50常常可以经动物实验，从质反应量效曲线上求出。

每个药物都有其独特的质反应量效曲线，因而各有其LD50和ED50，从此可以比较它们的优劣。五、治疗指数及安全范围

（therapeuticindex、marginofsafety）

药物的药理效应可以是治疗作用，毒性反应或致死效应，几条量效曲线之间的距离可以提示药物安全性的大小。

一般以半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）之间的比值---即治疗指数(IT)LD50/ED50）来表示药物的安全性。

TD50/ED50，TC50/EC50

也表示药物的安全性，也称为治疗指数。

安全范围(marginofsafety)

药物的ED95与TD5之间的距离称为药物的安全范围。此指标比LD50要好，其值越大越好。注意：TD和ED两条曲线的首尾可能重叠，即ED95可能大于TD5，即在没有获得充分的疗效的剂量时，可能已有部分病人产生药物中毒现象。

质反应频数分布曲线和氧加量效曲线六、治疗量、极量、中毒量和致死量

药典对各种法定药物规定了它们的常用剂量，并对剧毒药物的极量作出了明确的规定。临床医师在用药时，一般情况下不能超过药典规定的极量，否则，医师要负法律责任。中毒量及致死量中毒量及致死量是从临床用药不幸中毒或死亡的病案分析中总结出来的。

第三节药物的作用机制

（drug’smechanismofaction）

药物是通过影响或参与机体内固有的生理生化过程而起效应的。药物的作用机制是指药物为什么会起效应和在何处起作用的问题。一、药物的构效关系(structure-activityrelationship)

构效关系

大多数药物是通过化学反应而因起药理效应的，因此，药物的化学结构和药物的构效关系非常密切，其间的关系即为构效关系，这是药物的作用具有特异性的物质基础。

化学结构相似的药物常因起相似的作用，这就是拟似药

。化学结构相似的药物也可以引起相反的作用，这就是拮抗药。化学结构相同的药物的光学异构体，其药理作用可以完全不同。多数药物的左旋体具有药理作用，而其右旋体常常无效。

同一类药物的作用性质往往取决于药物的基本结构。而其侧链的长短常是影响药物的脂溶性大小、作用强度、起效快慢和时间长短的因素。二、药物的作用原理和生理，生化变化

药物对机体所产生的药理效应和作用，都是药物参与或干扰机体的各种各样的生理生化反应的结果。因为生理生化反应是多种多样的，因而，各类药物的作用机制也是多种多样的。

药物的作用机制常见的模式：

药物首先与细胞膜或细胞内的受体结合，改变细胞膜上的离子通道的通透性，改变膜的活性，从而加速或抑制细胞内多种酶的代谢，然后通过能量的偶联表现为器官的兴奋或抑制。

目前，人们对药物的作用机制的认识已经从器官水平深入到细胞，亚细胞及分子水平。

由于科学技术的发展，我们应该把每一种药物的作用机制都看作是发展的和逐渐完善的理论，而不是一成不变的理论。（一）影响细胞周围的环境的理化性质

Forexample：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。甘露醇高渗溶液快速静脉注射消除水肿和利尿。（二）参与或干扰细胞的生理过程Forexample：

各种补充疗法

某些药物的化学结构与正常很相似，可以参与细胞的代谢过程，但并不能引起正常代谢的生理效应（抗代谢作用），如磺胺类药物的抗菌作用。（三）对细胞内酶的抑制或促进作用

Forexample：新斯的明可以抑制胆碱脂酶的活性。胰岛素可以促进己糖激酶的活性。（四）影响细胞膜的离子通道

Forexample：

Procaine可以抑制细胞膜上的离子通道而阻断神经冲动的传导。

Verapamil阻断细胞膜上的钙离子通道而

发挥作用。（五）影响机体生理递质的释放和激素的分泌

Forexample：

麻黄碱促进肾上腺素能神经末梢

norepinephrine的释放。溴苄胺抑制norepinephrine的释放。（六）药物与受体的相互作用

第四节受体与药物

一、受体（receptor）概念及其实质生物活性物质生物活性物质包括两个方面的来源，即机体内固有的生物活性物质和来源于体外的活性物质。前者包括神经递质，激素，代谢产物，抗原，抗体等，后者主要指药物和毒物等。

生物活性物质进入体内与机体中的特定部位结合后，才能导致生物效应，这一特定的部位叫做结合位点（bindingsite），它们存在于某些特定的生物大分子上，是这种生物大分子的一个组成部分。

受体（receptor）

对特定的生物活性物质具有识别能力，并可以选择性结合的生物大分子，我们叫做受体（receptor），它们是一些大分子蛋白质。

配体（ligand）

对受体具有选择性结合能力的生物活性物质叫做配体（ligand）。

效应器（effector）

配体与受体结合后进而引发机体某一特定结构产生生物效应，这一特定结构叫做效应器（effector）。

在技术上已经能够分离纯化受体，但是，却不能分离结合部位。因为后者存在于大分子蛋白质之中，而并不是独立存在，这同酶分子可以分离纯化而不能分离其活化中心一样。

受体在体内的分部有其特定的规律，不仅分布于突触前膜，也分布于突触后膜。突触前膜的受体对相应的配体发挥作用，抑制或促进其释放神经递质，是一种调节机制。二、受体的特性（characteristicofreceptor）

受体是一个真正存在的实体，有的受体已能在电镜下看到，有的受体已能被高度纯化，并已研究了它们的理化性质。受体大分子大都具有大分子蛋白质的特性。

一个真正的受体在与配体结合时，必须具备以下条件：

饱和性（saturability）灵敏性（sensitivity）特异性（specificity）可逆性（reversibility）多样性（multiple-variation）组织和亚细胞定位

（一）灵敏性（sensitivity）

受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应。

（二）饱和性（saturability）

由于绝大多数受体位于细胞的表面，受体数目是有限的，因此，受体与配体结合的量效反应曲线应具有饱和性。

（三）特异性（specificity）

特异性结合是指特定的配体与特定的受体的结合。一般说来，有效的药物对受体有高度亲和力和高度特异性，而无效的药物则没有亲和力。（四）可逆性（reversibility）

配体与受体的结合物不但可以分离，而且，解离得到的配体并非其代谢产物，而应是配体原形本身。这一特性与酶和底物相互作用的结果不一致，酶与底物结合后的产物是代谢产物。

三、药物与受体相互作用的学说（受体动力学）1．占领学说（occupationtheory）

由Clark最早提出，认为药物作用与药物占领受体的数量是正比。