制药用水系统

制药用水系统福建省山河药业有限公司金勇制药用水的定义、分类定义制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料用于生产过程及药物制剂的制备。分类

2010版药典收载的制药用水，根据使用的范围不同分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水。另增加叙述一下纯蒸汽制药用水的用途制药用水的选择

应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。制药用水的用途饮用水

为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水》。用途⒈制备纯化水的水源。⒉药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。⒊设备、容器的初洗。制药用水的用途纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合二部纯化水项下的规定。用途⒈制备注射用水的水源。⒉配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。⒊中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂。⒋口服外用制剂配制用溶剂或稀释剂。⒌非灭菌制剂用器具的精洗。⒍非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。⒎纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。制药用水的用途注射用水

为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验的要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储藏及分装。其质量应符合注射用水项下规定。用途⒈无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗。⒉配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。制药用水的用途灭菌注射用水注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。用途灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。制药用水的用途纯蒸汽杂质含量较少的、高质量蒸汽、清洁蒸汽用途与注射剂产品直接接触的器具、部件（如过滤器、软管等）或中间药液样品取样容器的灭菌。其质量标准为冷凝水要符合注射用水的标准。2010版GMP要求第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。检查要点软件：饮用水、纯化水、注射用水STP和SOP2010版GMP要求第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。检查要点:工艺用水的工艺流程图和分配管路图工艺用水操作规程、过程控制规程，含取样和记录系统的清洁、消毒方法、频率及日常监控结果纯化水、注射用水系统的验证2010版GMP要求第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。检查要点：1、结构设计应简单、可靠、拆装简便需提供材质证明2、储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器（档案，验证要体现）3、管路分布图，管道是否存在死角、盲管、光洁度4、支管的长度是否小于其管径的的6倍，并小于主管路径的3倍。5、为了有效和可重复的清洗通常要求管路系统中的分叉口或交接口的L/D<2.0（通常仪器和阀门）2010版GMP要求第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。检查要点：纯化水、注射用水系统的储存、分布措施验证方案

2010版GMP要求第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录检查要点:工艺用水的定期监测规程相应的监测记录和报告2010版GMP要求第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。软件：水系统清洗消毒灭菌操作规程水系统微生物污染警戒限度和纠偏限度操作规程（应采取的应对措施)2010版GMP要求警戒限度

系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。纠偏限度

系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

2010版GMP要求警戒限度和纠偏限度只适用于工艺用水系统的运行监控警戒限度和纠偏限度只能在法定标准之内超出警戒限度和纠偏限度不等于水系统已危及产品质量2010版GMP要求第四十九条无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。硬件：各使用点软件：查看消毒剂和清洁剂的配制记录2010版GMP要求必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。软件：文件和记录概述

常见的纯化水系统呼吸器原水PW储罐UV往使用点方向回水总有机碳

TOC砂滤反渗透、EDI絮凝剂水箱R3巴氏消毒器原水罐

炭滤软水器中间

储罐

呼吸过滤器保安滤器预处理系统制备系统分配系统纯化水的制备纯化水制备系统的配置应根据源水水质、水质变化、用户对纯化水质量的要求、投资费用、运行费用等技术经济指标综合考虑确定。①源水进水的含盐量在500mg/L以下时，一般采用普通的离子交换法去除盐类物质。②对含盐量500～1000mg/L的源水，可结合源水中硬度与碱度的比值，考虑采用弱酸、强碱阳床串联或组成双层床。纯化水的制备③当源水的含盐量为1000～3000mg/L，属高含盐量的苦咸水时（一般指海水），可采用反渗透的方法先将含盐量降至500mg/L以下，再用离了交换法脱盐处理。④目前制备纯化水普遍流行的方法是采用全膜法、双级反渗透法、一级反渗透加混床法、一级反渗透加EDI法等等；阴、阳树脂单床加混床处理方法正在被淘汰。纯化水的制备预处理普通的自来水往往都不能够满足反渗透膜对玷污物质的进水要求。源水只有经过适当的预处理后，方能满足后道制水制备系统对进水的水质要求。源水预处理的主要对象是水中的悬浮物、微生物、胶体、有机物、重金属和游离状态的余氯等。纯化水的制备生产纯化水设备分成两部分-预处理部分-纯化部分预处理部分：-去除原水中的颗粒、悬浮物、胶体、微生物、硬度、余氯和臭味等。-常用设备：机械(砂)过滤器、软化器、活性炭过滤器、超滤设备纯化部分：-进一步去除微生物、内毒素、无机物、有机物。-常用设备：两级RO或RO+EDI纯化水的制备工艺示例原水-原水加压泵-多介质过滤器-活性炭过滤器-板式换热器-软水器-精密过滤器-第一级反渗透-中间水箱-PH调节-板式换热器-第二级反渗透-纯化水罐-紫外线灭菌器-微孔过滤器-用水点纯化水的制备

原水贮罐

一般原水贮罐应设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。水箱材料多采用非金属，如聚乙烯（PE）。我们采用304材质纯化水的制备原水泵为后续设备提供工作所需要的水压和流量型号：CM10-3数量：1台材质：不锈钢厂家：丹麦格兰富控制形式：全自动启停纯化水的制备多介质过滤器去除原水中的胶体、悬浮物、泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响，同时降低SDI（污染指数）值，出水浊度<1，SDI<4，达到反渗透系统进水要求。数量：1台直径：Φ800材质：304要求过滤器耐水压0.6Mpa。过滤器的反洗膨胀率为30-50%设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象进水设有压力表，在线监测装置运行压力全自动反洗、正洗和运行纯化水的制备活性炭过滤器主要去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部份重金属等有害物质。以防止它们对反渗透膜系统造成影响，出水余氯<0.05ppm，COD<1.5ppm，达到反渗透系统进水要求。数量：1台直径：Φ600材质：304要求过滤器耐水压0.6MPa。过滤器的反洗膨胀率为40-50%设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象进水设有压力表，在线监测装置运行压力可实现自动反洗、正洗和运行消毒方式：巴氏消毒纯化水的制备软化器软化器是将原水通过钠型阳离子交换树脂，使水中的硬度成份Ca2＋，Mg2+与树脂中的Na＋相交换从而吸附水中的Ca2+，MG2+使水得到软化。如以RNa代表钠型树脂，其交换、再生过程如下：2RNa＋Ca2+＝R2Ca＋2Na＋R2Ca＋2NaCl＝2RNa＋CaCl2数量：2台交替再生运行材质：304直径：Φ600过滤器的反洗膨胀率为50-100%设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象进水设有压力表，在线监测装置运行压力设有气动阀，可实现自动再生和运行纯化水的制备精密过滤器精密过滤器主要是去除系统中带入的大颗粒（如管路的锈蚀产物等），防止膜受到大颗粒的冲击和划伤，并保护高压泵不受意外碎片的伤害。过滤精度：5μm外壳材质：304厂家：吉林华通纯化水的制备NaOH加药装置加入NaOH，用以调节RO进水pH值，使RO出水中CO2气体以离子态形式溶解于水中，能通过RO膜去除，使产水满足要求。计量泵型号：P126手动调节数量：1台品牌：美国LMI附件：加药箱，四功能阀防虹吸、背压纯化水的制备反渗透主机一级反渗透装置选用不锈钢4寸膜壳，3芯装，5支。RO膜元件排列方式：一级二段，按2:2:1排列。产水量≥3000L/h二级反渗透装置选用不锈钢4寸膜壳，3芯装，3支。产水量≥2000L/h纯化水的制备反渗透主机经DOW公司RO膜计算软件结果如下：一级进水流量:4m³/h一级淡水流量:3m³/h一级浓水排放量:1m³/h最低工作压力：7bar消毒方式：巴氏消毒进水温度:25℃水回收率：75%RO膜设计使用年限：3年进水水源：预处理产水二级进水流量:3m³/h二级淡水流量:2m³/h二级浓水排放量：1m³/h最低工作压力：7bar消毒方式：巴氏消毒进水温度:25℃水回收率：100%RO膜设计使用年限：3-5年进水水源：一级RO产水纯化水的制备紫外线杀菌器

防止管道上的滞留水及容器管道内壁滋生细菌而影响供水质量，在纯化水储罐的出口设置大功率的紫外线杀菌器（强度显示或时间记录器）。

纯化水的制备微孔过滤器在制药用水制备中，通常使用微孔薄膜过滤器作为反渗透等除盐设备的保安过滤器、用水终端的除菌过滤以及制药用水贮罐的呼吸除菌过滤。常用的滤材有以下几种。①聚偏二氟乙烯；

②聚丙烯；

③聚砜；

④尼龙；

⑤聚四氟乙烯（PTFE）；

⑥金属复合膜；纯化水的制备所需的软件纯化水岗位职责纯化水制备岗位操作规程纯化水系统操作规程纯化水系统制备岗位记录（含监测指标）纯化水系统运行记录纯化水的贮存与分配输送常温贮存和常温分配纯化水采用循环系统纯化水储罐停机后保存24小时后，就排空不能使用纯化水机停用10天后需要进行三个周期的验证纯化水的贮存与分配输送储罐316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。贮水罐上安装0.22μm疏水性的通气过滤器，并可以通纯蒸汽消毒。能经受121℃高温的消毒。排水阀采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀管道系统和分配系统316L或304不锈钢，管材内壁电抛光并作钝化处理管道采用热熔式氩弧焊焊接连接（焊接前确定焊接参数），或采用卫生接头分段连接。阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。管道有一定倾斜度，便于排除存水。管道采用循环布置，各用水点采用串联联接关系。回水流入贮罐。使用点装阀门处的“死角”段（deadleg）长度：加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径。纯化水的贮存与分配输送所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（80℃~90℃）或纯蒸汽杀菌消毒（121℃）。输送泵316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。卫生夹头作连接件。润滑剂采用纯化水本身。可完全排除积水纯化水的贮存与分配输送所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（80℃~90℃）或纯蒸汽杀菌消毒（121℃）。输送泵316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。卫生夹头作连接件。润滑剂采用纯化水本身。可完全排除积水-所需软件纯化水系统贮存和输送管理规程关键点：贮存时间、贮存方式停产多长时间需要再验证

。纯化水系统的消毒和灭菌巴氏消毒通常采用热交换器，以蒸汽或电加热作为热原，消毒的介质是系统中的纯化水本身；在设备和管道消毒中也可以直接将贮罐中的纯化水加热作为消毒器，水温控制在80℃以上，开启水泵循环冲刷水处理设备和管道

巴斯德灭菌巴斯德灭菌（Pasteurization）是法国科学家巴斯发明的灭菌法，故又称巴氏消毒。巴氏消毒适宜不耐热物品灭菌，能有效地控制水系统的内源性微生物污染。

制药系统常用的灭菌方法巴斯德灭菌方法

采用80℃以上的热水循环1-2h，是纯化水系统行之有效的消毒灭菌方法,通常每周消毒1-2次,每次1-2h,其微生物污染水平能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。

臭氧消毒

臭氧(O3)常温、常压下无色，有特臭的气味，具有强氧化作用。臭氧是一种强氧化剂，具高效广谱杀菌作用，杀菌率在99%以上；-对细菌繁殖体、细菌芽胞、病毒、真菌、原虫和贾弟鞭毛虫胞曩具较强的灭活效果。-能有效地除去水中残留有机物、脱色、除嗅味、杀菌等具有显著效果。-可降低水中总有机卤化物的浓度，而且不会产生有害的残留物。-受PH、温度的影响很小。因此在国外受到普遍的重视，自1905年起，臭氧就开始用于水处理。

臭氧消毒

在水处理系统中，水罐、交换柱以及各种过滤器、膜和管道，会不断的滋生和污染微生物，目前臭氧是纯水系统中去除细菌和病毒的最好方法之一。

臭氧的灭菌原理

O3灭菌有以下3种形式：1.臭氧能破坏、分解细菌的细胞壁，很快地扩散透进细胞内，氧化分解细菌内部葡萄糖所需的酶，使细菌灭活死亡。2.破坏细菌的新陈代谢直接与细菌、病毒作用，破坏它们的细胞器和DNA、RNA，导致细菌死亡。3.透过细胞膜组织，侵入细胞内，作用于外膜的脂蛋白和内部的脂多糖等大分子聚合物，使细菌发生通透性畸变而溶解死亡。

存在的问题

-臭氧稳定性差容易分解为氧气，故不能装瓶储存和运输，必须现场制备立即使用。-设备投资大、电耗大、成本高，造成运输管理比较复杂。

臭氧消毒的注意事项-臭氧最适用于水质及用水量比较稳定的系统。-水中有机物含量对灭菌效果有一定影响；水中浊度小于5mg/L影响极微，增大时臭氧的消耗量将会升高，其消毒能力降低。-污染有机物的水中用臭氧处理后，大的有机物分子会破裂成微生物新陈代谢的营养源，因此，在没有维持管网臭氧浓度的情况下会使水质恶化。

残存臭氧去除法

臭氧残存量一般控制在小于0.0005-0.5mg/L的水平。去除方法有活性炭过滤、热破坏、紫外线辐射等。最常用的方法是紫外线辐射，一般消除1mg/L臭氧残留所需紫外线照射量为900000＆micro;Ws/cm2。

紫外线消毒

紫外线杀菌的原理微生物、病毒、噬菌体内都含有RNA和DNA，而RNA和DNA具有多核苷酸链，它对紫外光具有强烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能团发生变化，出现紫外损伤，当核酸吸收的能量达到细菌致死量而紫外光的照射保持一定时间时，细菌便大量死亡。

根据生物效应的不同，将紫外线按照波长分为四部分；

A波段波长范为400nm~320nm。

B波段波长范围为320nm~275nm。

C波段（波长范275nm~200nm。

D波段波长范围为200nm~10nm。

紫外线消毒

波长在200-300nm之间的紫外线具灭菌作用，其中以254-257nm波段灭菌效果最好。C波段的紫外线会使细菌、病毒、芽孢及其他病原菌的DNA丧失活性，从而破坏它们的复制和生存的能力。

紫外线消毒

由外壳、低压汞灯、石英套管及电气设施等组成。⒈外壳⒉高强度低压汞灯⒊电气设施⒋石英套管

使用紫外线灭菌时，由于长期使用紫外线，有可使杀装置或其附近的非金属材料老化，使之降解，导致电阻率的改变。注意事项-高的杀灭率，一般要求大于99.9%。-当纯化水通过该装置后，电阻率降低值不得超过0.5MΩ·CM(25℃)。

紫外线杀菌装置

紫外消毒的影响因素和注意事项

紫外光线杀菌效果的决定因素紫外线的强度、紫外线光谱波长和照射时间波长为253.7nm杀菌能力最强因此要求用于杀菌的紫外灯的辐射光谱能量集中在253.7nm左右，以取得最佳杀菌效果。

紫外消毒的影响因素和注意事项

⒈为取得最佳杀菌效果使用紫外线灯的辐射光应在253.7nm左右。⒉安装位置紫外线杀菌器的安装位置一般离使用点越近越好但应留有一定的操作空间。⒊由于被杀死的细菌尸体污染纯水，因此要在紫外杀菌器后面安装过滤器，一般要求滤膜孔径为0.22µm。

紫外消毒的影响因素和注意事项

⒋流量当紫外杀菌器功率不变、水中微生物污染波动小时，流量对杀菌效果有显著的影响，流量越大、流速越快，被紫外线照射的时间就越短；细菌被照射的时间缩短，被杀菌的概率也因而下降。

紫外消毒的影响因素和注意事项⒌水的物理化学性质-水的色度、浊度、总铁含量对紫外光都有不同程的吸收，其结果是降低杀菌效果。-紫外线杀菌器对水质的要求一般为：色度＜15浊度＜5总铁含量＜0.3mg/L细菌含量≤900个/ml。紫外消毒的影响因素和注意事项

⒍水的吸收系数越高，辐射强度就越弱，杀菌能力降低由于光能透过固体物质，故水中悬浮颗粒会降低紫外线的杀菌效率,水中钙镁离子对紫外线吸收很小。

紫外线消毒

⒎灯管功率灯管实际点燃功率对杀菌效率影响很大。随着灯点燃时间的增加，灯的辐射能量随之降低，杀菌效果亦下降。试验证明，1000W的紫外线灯点燃1000h后，其辐射能量将降低40%左右。随着时间的推移，紫外灯的功率会逐渐减弱，一般低于原功率的70%即应更换。

⒏介质温度的影响紫外线灯管辐射光谱能量与灯管管壁的温度有关。当灯管周围的介质温度很低时，辐射能量降低，影响杀菌效果。

紫外线消毒

紫外线消毒

解决方法通常将紫外灯管安置在一个开口的石英套管内，以便使灯管与套管之间形成环状空气夹层，这样，即可及时散发掉灯管本身的热量，又可避免低温水对紫外灯管发光功能的影响，并使其周围的温度保持在25-35℃左右的最佳运行状态。

紫外线消毒

石英套管石英材料的纯度高，紫外线的透过率高。

石英套管的维护-应保持石英套管的清洁状态，定期将套管抽出，用无水乙醇擦拭。通常，每年至少1次。-紫外线杀菌灯应连续运行，减少灯的开启次数，每开关1次，将减少3h的使用寿命，使用前应预热10-30min。-电压稳定，波动范围不得超过额定电压的5%，否则应安装稳压器。

紫外线消毒

水层的厚度同紫外线杀菌效果的关系举例

紫外线消毒

在上述流速条件下，紫外线有效灭菌水层厚度不超过2.2cm。-水中含有芽胞细菌水层厚度应减少至1.4cm，水的流速少至90L/h。-水中含有泥砂污物有效水层厚度还应下降，水流速度亦减小。否则就达不到预期的灭菌效果。

滤过除菌法

本法系利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或液体中微生物的方法。生产中常用除菌过滤器有圆盘式过滤器和筒式过滤器，采用孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料。滤膜材质依过滤物品的性质及过滤目的而定。滤器的选择

过滤器不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质，不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，并用高压蒸汽进行灭菌。

滤过除菌法

药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0．22um。在微生物检验中可使用孔径不超过0．45um的滤膜。

试验常用的生物指示剂为缺陷假单胞菌(Pseudomonasdiminuta)。

滤过除菌法

过滤过程中无菌保证与过滤液体的初始生物负荷过滤器对数下降值LRV（Logreductionvalue有关。LRV-系指规定条件下，被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常对数值。即：LRV=IgN0－LgN式中N0为产品除菌前的微生物数量。N为产品除菌后的微生物数量。

滤过除菌法

LR