变更控制(原创)

变更控制

2010年8月概述1分类2变更控制范围3变更程序的建立4变更流程5案例6变更控制一、概述

GMP的目的：确保持续、稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。建立、执行有效的变更控制制度是重要手段之一使整个生产质量体系的各方面处于受控状态保持企业GMP实施的水平不下滑能够达到最大限度降低药品质量风险的目的变更的定义：

指即将准备上市或已获准上市的产品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到产品安全性、有效性和质量可控性。包括产品生产、质量控制、产品使用，整个产品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。变更的目的产品适用于预定的用途质量可靠，并且符合注册标准应满足所有的法规要求变更控制对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。■对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）■对制造可重复性有影响的活动控制。为什么要变更控制？确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。便于质量追溯，进行质量跟踪。为质量信息系统提供基础信息。建立变更控制系统，有助于企业降低因变更引起的风险，进一步保证药品质量，对促进我国在新形势下的药品生产管理、技术提高以及加速我国药品行业与国际市场的接轨、融合均有积极意义。

ICH（人用药品国际注册技术要求协调会）变更类别：原料；质量标准；设施；支持系统；设备（包括计算机硬件）；工艺步骤；产品质量、复验期和有效期；标签和包装材料；遵守cGMP

法规依据一、《药品注册管理办法》（2007.10.1执行）第110条规定：变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。第113条规定：修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等应报补充申请。第114条规定：改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等应报补充申请。第115条规定：

变更药品包装标签应报补充申请。二、《药品生产质量管理规范》（98版）第六十六条规定：生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改，如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。《药品GMP认证检查评定标准》6601“药品应严格按照注册批准的工艺生产”。6602“生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得任意更改，如需要更改时应按规定程序执行”。三、《药品生产质量管理规范》（二次征求意见稿）

第二百四十一条企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。第二百四十二条应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。第二百四十三条任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。第二百四十四条任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。第二百四十五条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

第二百四十六条变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。第二百四十七条质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。

1．企业应建立变更控制系统:对所有影响产品质量的变更产品的验证状态的变更评估和管理变更控制的基本要求2.应建立书面变更程序，规定：变更的申请、评估、审核、批准、实施原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准检验方法、操作规程厂房、设施、设备、仪器生产工艺和计算机软件等变更控制的基本要求

质量管理部门设专人负责3．任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响：变更控制的基本要求变更分类变更的性质变更的范围对产品质量的影响程度对产品验证状态潜在影响的程度要求：判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。依据4．申请部门提出变更申请质量管理部门及受变更影响的部门评估、审核质量管理部制订变更实施的计划，明确实施的职责分工受权人批准各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务质量管理部门负责监督实施情况变更实施应有相应的完整记录变更控制的基本要求5．变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到批准前。6．变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。7．实施变更前，要对相关人员进行培训。8．质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。变更控制的基本要求二、分类根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为三类：I类：微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。II类：中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。III类：重大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。这类变更由企业自已控制不需要经药品监督管理部门备案或批准1、文件的变更2、中间产品检验标准或方法的变更3、色谱柱允许使用范围内的互换4、试剂或培养基生产商的改变5、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）6、生产用容器规格的改变7、以及不影响药品质量的包装材料如打包带供应商的改变等I类变更（微小变更）II类变更（中度变更）

这类变更企业要根据相关要求，报药品监督管理部门备案。如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等III类变更（重大变更）

这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。①原料药或制剂的生产工艺发生重大变更②制剂处方、质量标准、药品有效期变更③直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更(如生产场地的变更)④新增药品规格等变更。三、变更控制范围（一）新产品的上市（二）现有产品的撤市（三）厂房的变更（四）设备、设施的变更（五）检验方法的变更（六）质量标准的变更（七）在药监部门注册、备案的技术文件的变更（八）生产工艺的变更（九）物料供应商的变更（十）直接接触药品的包装材料的变更（十一）文件、记录的变更（十二）其它可能影响产品质量的变更四、变更程序的建立（一）企业应建立变更控制程序，对变更进行分类，规定各类变更的控制方法和变更的申请、评估、审核、批准和实施流程，并指定专人负责变更控制工作，变更控制程序由受权人批准。按II、III类变更程序执行Ⅰ

类变更对药品质量无影响对药品质量有影响提出变更申请的部门自行评估、审核、实施，变更完成后报质量管理部门备案提出变更申请部门或个人（二）变更控制的职责对变更申请进行评估、审核、列出相关的实施计划受变更影响的各部门批准的变更申请和实施计划质量受权人变更实施，并负责将实施情况书面报告给质量管理部受变更影响的各部门

质量管理部：负责变更的管理，指定专人负责变更控制工作，界定变更分类、组织变更评估和审核、制定变更实施计划，跟踪变更的实施，对变更效果进行评价，及时反馈变更信息。五、变更流程（一）变更备案流程1、对药品质量无影响的I类变更

变更的发起人提出变更申请经部门负责人批准后实施完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人进行效果评价

提出批准或不批准启用的意见，交质量管理部备案

质量管理部负责人进行备案确认

注：此变更不需要受权人批准。2．II、III类变更

取得药品监督管理部门的备案件或批件后经受权人批准后实施变更

记录相关信息后报质量管理部备案

（二）变更批准流程向药品监督管理部门备案或由药品监督管理部门批准。

质量受权人批准

对药品质量有影响的Ⅰ类变更II、III类变更不需要药品监督管理部门备案或批准2、变更申请1、涉及的部门交至质量管理部门的变更控制专人负责，编号方法如：变更范围-变更年份-变更流水号所有部门需详细说明变更的理由或需求，本部门负责人同意后交至质量管理部门的变更控制专人3、变更申请的编号变更申请的评估和审核由提出变更申请的部门负责人召集受影响的各部门负责人进行评估，审核。质量管理部必须参与

审核的内容包括：对申请的客观评价（同意或不同意）；实施计划；产生产费用、产品成本的增加或降低；变更起用前是否需到药监部门备案或经批准。变更申请的批准

在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人做出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。变更实施前的准备、研究工作■对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致；■工艺验证研究；■进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性做出比较；■进行变更后产品的长期稳定性考察；■制定新的管理制度；■修订现有的管理制度；■对员工进行培训。

同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。例如（1）生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更（2）处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随着药品包装材料的变更等。在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。在特殊情况下，还可能需要考虑进行有关生物学的研究工作。变更的备案和批准企业内部的批准：除了对药品质量无影响的Ⅰ类变更由部门负责人批准外，其它变更均需由质量受权人批准后实施，包括Ⅱ、Ⅲ类变更在完成申报工作，取得药品监督管理部门的批准后也必须经过质量受权人确认才可以在企业内部实施变更。

药品监管部门的备案或批准：对二、三类变更，根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在企业启用某些变更前，要到药品监管部门办理补充申请或到药品监督管理部门备案。

{《药品注册管理办法》附件4中，详细规定了需要到不同药品监督管理部门（国家局或省局）批准或备案的补充申请类型}变更跟踪、评价和实施

各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪实施计划完成后由质量管理部负责人评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响不需要到药品监督管理部门备案或批准的对药品质量有影响的Ⅰ类变更在实施计划完成后由质量管理部评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。受权人根据质量管理部对实施效果的评价，批准或否决变更。在得到该受权人的批准后，在企业内部才可以实施变更。对于需要到药品监督管理部门备案或由要由其事先批准的变更申请（补充申请）在企业完成相应的研究工作、并在备案工作完成后或得到药品监督管理部门的批准后，报受权人备案。在得到该受权人的确认后，在企业内部才可以实