艾滋病药物治疗情况

抗艾滋病药物简介沈凌昆明医学院健康研究所2010年10月艾滋病的初期症状

如果你最近有过危险性活动和其中的几个症状，请一定找医生：1.持续低热(93%)2.疲乏(90%)3.原因不明的喉炎(70%)4.体重突然下降10%以上(70%)5.头痛(60%)6.恶心(60%)7.肌肉和关节痛(60%)8.夜间盗汗(50%)9.持续腹泻(50%)10.皮疹(40%)

从科学态度出发，真正的潜伏期应是1~12年，平均6年。据最新资料报道，有长达20年尚未发病的病原携带者，因各地区各个人种群体和各个个体不同，也存在污染血制品的感染者易于确定，现认为因受血感染艾滋病者的潜伏期为4.5年;对于同性恋和异性恋艾滋病患者的潜伏期就不那么易于确定,同性恋中的男性患者,有2%的艾滋病病毒感染者潜伏期为2年,5%为3年,18%为4年,23%为6年,37%为8年,48%为10年(逐年累计计算)。

爱滋病的潜伏期有多长

艾滋病的综合治疗机会性感染的预防与治疗抗逆转录病毒治疗中医中药的研究与治疗心理及营养支持治疗治疗性疫苗的研究AIDS的治疗1995年中国AIDS病人，每人每年的平衡药费约为8万元。2002年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。2002年国家药监局批准仿制生产4种国外抗HIV药物，即齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（Didanosine）、司他夫定（Stavudine）和奈韦拉平（Nevirapine）。国产化药物可使病人用药费用降至每年约3000~5000元。研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。HIV病毒的结构和复制1983年Dr.LucMontagnier等人首先发现AIDS的病因—HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)。1984年Dr.RobertGallo研究小组证实了的Dr.Montagnier研究成果。HIV是RNA病毒，分为HIV-1，HIV-2两种。

2个单链RNA

表面为双脂膜

酶（RT，pH，Ig）

结构蛋白（p24，p17，p7）

糖蛋白gp120，gp41艾滋病病毒的医学名称为"人类免疫缺陷病毒"（英文缩写HIV），它侵入人体后破环人体的免疫系统，使人体发生多种难以治愈的感染和肿瘤，最终导致死亡。

HIV体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。

HIV在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约1010病毒颗粒，每年大约可繁殖140代。HIV复制过程大致可分为七个步骤：病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。逆转录（Reversetranscription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。CD4+T细胞功能缺失导致进展至艾滋期5－8年急性感染期

无症状期

艾滋期HIVCD4白念菌带状疱疹卡泼西肉瘤淋巴瘤卡氏肺囊虫肺炎弓形体巨细胞病毒鸟分支杆菌2003－6个月AIDS免疫功能与机会性感染的相关性

years200CD4counts白念菌Zona卡波济肉瘤淋巴瘤卡氏肺孢子虫弓型体CMV非典型分枝杆菌48艾滋病期HIVload210ARVs的作用机制及分类1.核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)2.非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)3.蛋白酶抑制剂(Pis)基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。已有17种抗HIV的化学药(20种剂型)被FDA批准。按作用机制分为四类：

A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）

B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）

C：蛋白水解抑制剂（PIS）

D：融合抑制剂（FIS）抗AIDS药物抗逆转录酶抑制剂NRTIsHIV进入淋巴细胞开始复制时需要一种逆转录酶，RTIs就是阻断逆转录酶的活力，从而阻断HIV早期的生命周期，降低病毒的复制。NRTIs能竞争性地掺入新合成核苷链，并终止链的继续合成，HIVRNA不能逆转录成前病毒DNA。NNRTIs与HIV逆转录酶催化活性部位的邻近区域结合而抑制酶的活性；其特点是半哀期长。蛋白酶抑制剂PIsHIV进入淋巴细胞的染色体内形成前病毒，经蛋白酶作用而成为完整的病毒。PIs阻断HIV复制过程中所需蛋白酶活性而抑制病毒复制。PIs可进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用，因而疗效持久而深入。核甘类逆转录酶抑制剂（NRTIs）

通用名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)齐多夫定Didanosis(DDI)去羟肌苷Zalcitabine(DDC)扎西他滨Stavudine(D4T)司他夫定Lamivudine(3TC)拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韦Combivir(AZT+3TC)双汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三协维（商品名）

非核甘类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）通用名中文名Nevirapine(NVP)奈韦拉平

Efavirdine(EFV)依非韦伦

Delavirdine(DLV)地拉韦定蛋白酶抑制剂

（Proteaseinhibitor））通用名中文名Saquinavir(Fortovase或Invirase)沙奎那韦（软胶囊或硬胶囊）Indinavir(IDV)印地那韦

Ritonavir(RTV) 利托那韦Nelfinavir(NFV) 奈非那韦Amprenavir(APV) 安普那韦Lopinavir/ritonavir 洛匹那韦/利托那韦HAART的发展历程单一的核苷类逆转录酶抑制剂两核苷类逆转录酶抑制剂HAARTHAART的益处1995~1997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%~80%，住院人数下降了60%~80%，死亡率下降了44%HIV的流行率降低临床治疗AIDS的药物名称批准日期公司NRTIS齐多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羟肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他宾(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline双汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡伟(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三协维(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替诺福韦(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKlineNNRTIS奈韦拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韦啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韦伦(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韦(硬胶囊)1995.12Roche茚地那韦(Indinavir)1996.3Merck利托那韦(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韦(软胶囊)1997.7Roche奈非那韦(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韦(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韦2000.9AbbotFIST202003.3TrimerisCombinationTherapy

主要问题：抗药性

组合疗法(鸡尾酒疗法)—三种药物，占总处方的76.8%。

1PI+2NRTI+0NNRTI37%0PI+2NRTI+1NNRTI32.4%0PI+3NRTI+0NNRTI7.4%2PI+2NRTI+0NNRTI6.8%0PI+2NRTI+0NNRTI3.3%

其他13.3%组合疗法的优缺点优点：★疗效明显优于单方药

★延缓药物抗药性的产生缺点：★剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副

作用使病人难以忍受

★服药次数频繁，病人难以坚持

★药品价格昂贵，病人难以承受抗AIDS药物研究进展重要靶点：HIV-RT，HIV-P现有药物：7个NRTIS，3个NNRTIS，6个PIS设计：基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位。FDA对现有类型药物的评价指标：

①活性更高、毒性更低；②对耐药性的病毒有很强的抑制作用；③很好的药代性质，如较长的作用时间，服用方便等。抗HIV新药研究的前景借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化学、细胞生物学、分子生物学、计算机化学等的研究成果，对酶和受体的分子结构、空间构象、生理功能的深入理解，药物化学家越来越有针对性设计抗HIV的特效药。针对抗HIV药物普遍出现的抗药性，药学家正在试图通过分子模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新的“超级”药物。运用计算机技术理性设计抗HIV药物已经在新药研究和制药工业中形成了一种新的发展趋势。何时开始治疗?ClinicallylatentperiodHIVRNAloadCD4lymphocytes0.5–15(?)years2–3years6–24weeksInfectionwithHIVClinicalsymptoms198719962001延迟治疗的益处避免