cadd计算机辅助设计5.6

10/9/2023药物设计的基本概念与理论基础受体和药物的离子基团受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理pH条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸或精氨酸的游离氨基质子化成正离子。核酸的磷酸基具有负电荷。药物：弱酸或弱碱药物在生理pH条件下可以解离成离子。偶极键由于O、N、S和X原子的电负性和C不同，因而在元素之间的结合构成极化键，C电子密度降低，有部分正电荷，杂原子为负电荷，碳杂原子之间形成偶极距。例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。乙酰胆碱和受体的作用离子键受体分子可与含有相反电荷的药物分子生成离子－离子相互作用离子键相对于其它弱作用力如氢键、疏水键和电荷转移等作用也是很重要，它可以使药物－受体的结合比较牢固和持久氢键氢原子和电负性较强的原子(如O或N)成键后，可与其它具有孤对电子的杂原子(如O或N)形成氢键。氢键作用蛋白质和核酸结构中含有N－H和O－H键，许多药物分子中有负电性原子，可以生成氢键。由于氢键的形成有它严格的空间方向的要求，它在药物与受体相互识别上过程中起特别重要的作用。疏水键（疏水作用）C－H键的极性小，不能形成氢键。烷烃不溶于水，不能被水溶剂化。因此烷基和水分子接触时，药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比，体液包围的界面越大，则能量越高。当两个基团相互靠拢，将界面的极性液体排开，即发生缔合，此时界面减少，能量释放，这种缔合作用即为疏水作用。药物－受体非极性链的疏水作用范德华力范德华力是由于分子中原子的振动，两个未成键的原子相互靠近而引起的极化作用，产生瞬间偶极相互吸引力。极性或非极性分子都有范德华力。只有原子间距离为4～６Å时，才出现范德华力，但原子间距离不能进一步缩短，是由于空间外廓的限制的静电斥力所决定。范德华半径与共价键长相比要长得多。范德华力作用范德华引力是瞬间作用力，时间大约是10－８秒，作用力与原子间距离的7次方成反比。在药物和受体相互作用中只有非常接近，而且有众多原子或基团时，方能出现作用。换句话说，范德华力是非特异性的引力，分子越复杂，原子或基团间接触点越多，引力总和越大。药物与受体结合键类型举例药物－受体相互作用的类型与强度键的类型ΔG/kJ.mol键的类型ΔG/kJ.mol共价键-(170~420)氢键-(4~29)离子键-(21~42)疏水作用-4偶极键-(4~29)范德华力-(2~4)2药物作用的分子药理学基础受体学说及药物-受体相互作用的方式与本质锁-匙概念：药物分子具有一定立体结构，如一把钥匙；而病原体及宿主细胞具有不同立体结构的侧链，像不同的锁，而只有当二者立体结构互补，方能产生药效计算机辅助药物设计药物-受体相互作用力的类型3药物作用的分子药理学基础概念：受体：靶细胞的膜上或细胞之内存在的，能识别和专一性地结合特定的生物活性物质（配基）配基：能与受体产生特异性结合的生物活性分子，一般为小分子化合物（如体内生物活性物质如激酶，神经递质，细胞因子等及药物，外源性生物活性物质）结合特征：可逆性，可饱和性，高亲和性，结合特异性计算机辅助药物设计3药物作用的分子药理学基础通道性受体（channel-linkedreceptor)计算机辅助药物设计3药物作用的分子药理学基础G蛋白偶联受体（Gproteincouplingreceptor)药物作用的分子药理学基础这种受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体(catalyticreceptor)。这一类受体转导的信号通常与细胞的生长、繁殖、分化、生存有关。酶联受体也是跨膜蛋白,细胞内结构域常常具有某种酶的活性,故称为酶联受体催化性受体药物作用的分子药理学基础概念：激动剂：药物与内源性物质一样，产生相似的生物作用拮抗剂：药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合而导致该生物作用的抑制药物产生药效的条件药物－受体的亲和力（Affinity）药物的内在活性（Intrinsicefficacy)药物作用的分子药理学基础1.药物－受体的亲和力（Affinity）Ctark和addum认为药物作用强度与被药物占领的受体数量成正比，药物-受体的相互作用服从质量作用定律。k1是复合物缔合速度常数，k2是复合物解离速度常数，k3是内在活性常数，K为平衡常数表示药物－受体的亲和力。药物－受体的亲和力KK是平衡常数，可以把K和自由能联系起来K>1，ΔG<0，说明药物与受体键合，形成复合物。药物与受体亲和力K可以用实验方法测定。因此，可以用药物与受体相互作用的键的类型表示K。2.药物的内在活性（Intrinsicefficacy)药物类型亲和力复合物内在活性激动剂k1＞k2+k3较大无活性k1＜k2-－拮抗剂k1＞k2+k3=0部分激动剂k1＞k2+k3较小二、药物的化学结构问题（一）药效团（Parmacophore）（二）立体因素(Stereochemistry）（一）药效团（Parmacophore）药效团指在药物－受体相互作用生成复合物过程中，能为受体识别并与之结合的药物分子的三维的结构要素的组合。药效团的分类１．具有相同的药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。２．一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理健结合产生同样的药理作用。药效团学说受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，而是与受体相互作用的配体中药效团的理化性质，即配体分子中药效团的静电、疏水和大小等性质，以及药效团在三维空间的位置和方向。药效团学说给药物设计提供了很大的想象空间。（二）立体因素对药理活性的影响

TheeffectonpharmalogicactivityofStereochemistry立体因素对药理活性的影响包括药动相和药效相两个方面。立体因素对药效相的影响分为：1.光学异构(OpticalIsomerism)对药理活性的影响2.几何异构(GeometricIsomerism)对药理活性的影响3.构象异构(ConformationalIsomerism)对药理活性的影响1.光学异构对药理活性的影响

Theeffectonpharmalogicactivityofopticalisomerism）由于分子中存在手性中心，使两个异构体无法重叠，具有实物和镜象的关系，称为光学异构体或光学对映体。光学异构体对药理活性的影响可分4种类型。(1)光学异构体具有等同的活性强度(2)光学异构体具有不同强度活性左旋体右旋体(3)光学异构体无药理活性活性(4)光学异构体具有相反活性(５)光学异构体具有不同类型的活性

右氧丙吩的镇痛活性是左氧丙吩的6倍，几乎无镇咳作用，而左氧丙吩有强烈的镇咳作用。

2.几何异构对药理活性的影响

Theeffectonpharmalogicactivityofgeometricisomerism

分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双健或脂环，使分子内部分共价健的自由旋转受到限制而产生的顺（Z）反（E）异构现象，称为几何异构。几何异构对药理活性的影响分为两类（1）具有不同强度活性（2）具有不同类型的活性（１）几何异构具有不同强度活性E（２）几何异构具有不同类型的活性3.构象异构对药理活性的影响

TheeffectonpharmalogicactivityofConformationalisomerism)分子内各原子和基团的空间排列因单健旋转而发生动态立体异构现象，称为构象异构。优势构象：药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子会呈现各种构象，自由能低的构象，由于稳定，出现几率高，为优势构象。药效构象：能为受体识别并与受体结合的构象，称为药效构象。神经递质组胺有不同构象神经递质组胺可作用两种受体，呈现两种不同激动活性，以偏转构象作用于H1受体，以反式构象作用于H2受体。H1受体H2受体QSAR模型20世纪60年代，出现3个QSAR模型：Hansch分析(Hanschanalysis)Free-Wilson模型（Free-Wilsonmodel)模式识别（Patternrecognition)一、Hansch分析（Hanschanalysis）Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效（BE）。

C为药量，A为到达靶的概率，kx为限速反应的速率常数。药效与药物的3个基本性质（疏水性、电性效应和立体效应）可能存在定量构效关系。ACC

kx药效(BE)随机运行（一）Hansch分析基本操作步骤确定先导化合物，改变其化学结构的某一基团或某一部分X。设计不同性质的X并合成这些化合物。定量测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。测定、计算或查出这些化合物或X的理化参数，例如疏水参数(lgP)、电性参数(σ)和立体参数(Es)。用回归分析建立Hansch方程。

BE=k1lgp+k2σ+k3Es+k4方程的可信性需统计学检测。从获得的初步方程，预测和设计下一批化合物。（二）结构参数疏水参数(lgP)电性参数(σ)立体参数(Es)1.疏水参数(lgP)常用的疏水参数有分配系数l