抗生素的合理应用

1

抗生素的合理应用

抗生素发展简史1929AlexanderFleming亚历山大·弗莱明发觉青霉素TheBritishJournalofExperimentalPathology,

1929,Vol.X,p.226.ONTHEANTIBACTERIALACTIONOFCULTURESOFAPENICILLIUM,WITHSPECIALREFERENCETOTHEIRUSEINTHEISOLATIONOFB.INFLUENZAE.

ALEXANDERFLEMING,F.R.C.S.

FromtheLaboratoriesoftheInoculationDepartment,St.Mary'sHospital,London.

ReceivedforpublicationMay10,1929.20世纪抗生素的演变主导30年代磺胺40年代青霉素50年代红霉素60年代半合成青霉素Ⅰ代头孢70年代广谱青霉素Ⅱ代头孢80年代Ⅲ代头孢喹诺酮90年代碳青酶烯类β-内酰胺/β-内酰胺酶克制剂20世纪细菌演变的主导1920~1960G+球菌（葡萄球菌、链球菌）1960~1980G-杆菌（铜绿假单胞菌等）1980~1990G+球菌（耐甲氧西林的金葡菌等）1990~2023G+球菌（MRSA/MRSE、PRP、VRE耐万古霉素链球菌）G-杆菌（ESBL、Ampc）5

目前常用抗生素种类（武器库）

β-内酰胺类（青霉素类，头孢菌素类，头霉素类，单环β-内酰胺类，碳青霉烯类）氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类林可霉素类和克林霉素糖肽类（万古霉素、去甲万古、替考拉宁）四环素类氯霉素利福霉素其他抗菌药物2023/10/106抗菌药作用机制2023/10/107

PK/PD相互关系剂量方案血清药物浓度vs.时间吸收分布清除

-代谢

-排泄感染部位的药物浓度vs.时间组织和其他体液中的药物浓度vs.时间药物动力学

(PK)抗微生物效应vs.时间药理学或毒理学作用药效学

(PD)AdaptedfromCraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.8有关抗生素剂量临床疗效的PK/PD标识物ReprintedwithpermissionfromSchentagJJetal.ClinInfectDis2023;32(Suppl.1):S39-S46.Cmin(谷浓度)半衰期AUC高于MIC时间时间血清浓度Cmax(峰浓度)AUC24MICMIC什么是浓度依赖型抗生素？特点是：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超出MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。（氨基糖甙类、氟喹喏酮类）抗生素应用的药效学与药代动力学问题

什么是时间依赖型抗生素？特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。举例:ß-内酰胺(青霉素,头孢菌素,氨曲南,碳青霉烯)，万古霉素时间依赖性与浓度依赖性

（1）时间依赖的杀菌作用：

青霉素、头孢菌素类，糖肽类、克林霉素类，14元环大环内酯（克拉霉素、红霉素）给药方案的目的：疗程最大化，T>MIC是主要指标。（2）浓度依赖的杀菌作用：

氨基苷类，喹诺酮类，15元环大环内酯（阿奇霉素），给药方案的目的：浓度最大化。

什么是抗生素后效应？当抗生素与细菌短暂接触后，在一定时间内，细菌仍受到连续克制的现象。这是一种非致死性损伤。原因：①抗生素与细菌靶位连续结合（见于ß-内酰胺类与PBPs的共价键结合，亦见于氨基糖苷类与细菌核糖体的结合）；②促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易被吞噬细胞辨认与杀伤。抗生素应用的药效学与药代动力学问题1)同一抗生素对不同细菌的PAE值不同。如青霉素G对G+球菌的PAE为1-3h，而对G—杆菌无PAE或极短（<1h）。2)不同种抗生素对同一细菌的PAE值亦不同。如:万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类-----对G+球菌的PAE较强；氨基糖苷类、氟喹诺酮类-----对G—杆菌的PAE比G+球菌较强；亚胺培南的PAE亦明显；其他抗生素则弱。抗生素应用的药效学与药代动力学问题有明显PAE者最佳给药间隔=以血药浓度超出MIC的时间+加上PAE的时间；无明显PAE者给药间隔=确保血药浓度>MIC的时间短半衰期抗菌药物(t1/21~2h之间)1/日，是不合理如：青霉素的半衰期仅0.5h，应q6-8h。泰能(为时间依赖型抗菌药物)半衰期短（1h）应q6-8h长半衰期的时间依赖型抗菌药物：能够一日一次。如：头孢曲松半衰期为8h，qd。抗生素应用的药效学与药代动力学问题对时间依赖型抗菌药物:白天屡次给药，黑夜则12h不给药，也是不合理的。因为不能有效维持最低抑菌浓度，影响抗感染效果浓度依赖型抗菌药物:其抗菌活性随浓度增长而增长，半衰期长的浓度依赖型抗菌药物:只需qd。如:氟罗沙星半衰期9-13h，只需qd；阿奇霉素半衰期35-48h,qd，有人主张隔日一次。抗生素应用的药效学与药代动力学问题抗生素按其作用性质可分为四类：

A、繁殖期杀菌剂：有β-内酰胺类、喹诺酮类，糖肽类；B、静止期杀菌剂：如氨基糖甙类、盐肽类（多粘菌素类）；C、速效抑菌剂：大环内酯类，四环素类、氯霉素类，林可霉素等；D、慢效抑菌剂，如磺胺类。1516青霉素类天然青霉素类：如青霉素G类，常用药物有青霉素G钾、青霉素G钠、长久有效西林等半合成青霉素①耐酸青霉素：青霉素Ⅴ、苯氧青霉素②耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林③广谱青霉素：无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林有抗假单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、美洛④主要用于革兰氏阴性菌的青霉素：美西林、替莫西林17青霉素类的抗菌谱

不产酶G＋ 产酶葡 肠球 大肠、流感、 绿脓、 沙、痢、奇 沙雷菌青G +++ － ± ± －耐酶青霉素 ++ +++ － － －氨基青霉素 ++ － ++ ++ －哌拉西林 ++ － ++ +++ +++18氨基青霉素 氨苄西林 阿莫西林金葡、链球、大肠 相同 相同流感杆菌、厌氧菌 稍强 肠球、沙门 强2倍杀菌作用 稍强、快峰浓度(0.5) 5 10生物利用度 高皮疹等(%) 10~20 519头孢菌素分类一代：对青霉素酶稳定，但被β内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌（金葡、大肠、肺克）二代：对β内酰胺酶稳定，绿脓杆菌无效三代：对β内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对β内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强五代：对革兰阳性菌涉及MRSA等耐药菌株具有良好的抗菌活性，同步对革兰阴性菌的抗菌活性也很好第一代注射头孢噻吩头孢噻啶头孢唑林头孢拉定头孢硫咪 口服头孢氨苄头孢拉定头孢羟氨苄第二代注射头孢孟多头孢呋辛头孢美唑、头孢西丁、头孢替安头孢替坦 口服头孢克洛头孢呋辛酯头孢替安酯第三代注射头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢唑肟头孢甲肟头孢他啶头孢唑南头孢米诺头孢咪唑头孢匹胺头孢磺啶头孢地嗪 口服头孢克肟头孢布烯头孢地尼头孢他美酯头孢特仑酯头孢泊肟酯头孢妥仑酯第四代注射头孢匹罗头孢吡肟头孢克定第五代注射头孢洛林、头孢托罗、头孢吡普β-内酰胺类头孢菌素21 G＋

G－ 耐酶 血浓度 蛋白 肾毒性 结合率先锋Ⅰ、噻吩 ++ ++ 中 中 中 单低 先锋Ⅱ、噻啶 +++ +++ 不耐 高 低 明显先锋III、来星 ++ + 耐 低 低 低 先锋Ⅳ、氨苄 +~++ + 耐 低 低 低 先锋Ⅴ、唑啉 +++ +++ 耐 高 高 单低先锋Ⅵ、拉定 +~++ + 耐 高 低 低 第一代头孢22第二代头孢

对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用头孢呋辛Cefuroxime 低毒、耐酶、入脑头孢替安Cefotian 难入脑头孢孟多Cefamandole 出血倾向23

肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他噻肟 ++++ + 耐 肾 肝内代谢哌酮 ++ +++ 不耐 肝胆 出血倾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝胆 半衰期长， 入CSF多他定 +++ ++++ 耐 肾 免疫缺陷 者感染第三代头孢24广谱，四代，对绿脓有效对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力↓，膜穿透↑对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白结合率<5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染四代头孢头孢吡肟25Ⅰ.对革兰阳性菌涉及MRSA等耐药菌株具有良好的抗菌活性Ⅱ.对革兰阴性菌的抗菌活性也很好Ⅲ.对假单胞菌无效五代头孢头孢洛林2627第三、四代头孢菌素抗菌活性28其他β-内酰胺类头霉素（头孢西丁、头孢美唑）：二代头孢+厌氧菌，对产ESBLs菌有效氧头孢烯类（拉氧头孢）：三代头孢+厌氧菌单环β-内酰胺类：氨曲南，窄谱，对G-菌强大的活性β-内酰胺类+酶克制剂氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新阿莫西林-克拉维酸：安美汀替卡西林-克拉维酸：特美汀头孢哌酮-舒巴坦：舒普深哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯类：强大的抗菌活性、嗜麦芽窄食菌天然耐药2023/10/1029b－内酰胺酶克制剂30

优力新安美汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷

++～++++++++～+++不动杆菌

肠球菌++++++～+++

+++嗜麦芽窄食+++中枢感染+

+

氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦他唑巴坦31碳氢酶烯类：亚胺培南+西司他汀特广谱 G＋、G－、需氧与厌氧菌多重耐药菌与产酶菌所致严重的G－菌感染、 混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染中枢毒性反应 剂量不超出4g/d，200ml，1-2h慢滴 老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者32其他碳青霉烯类美罗培南(Meropenem，美平)对人的去氢肽酶稳定，不必合用酶克制剂无明显的中枢毒性反应帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)+倍他米隆降低帕尼培南的肾毒性无明显中枢毒性33抗葡萄球菌、肠球菌等活性：

帕尼培南亚胺培南美罗培南抗肠科杆菌活性

美罗培南帕尼培南亚胺培南

抗铜绿假单胞菌活性

美罗培南

亚胺培南=帕尼培南34氨基糖甙类水溶性好、在碱性环境中抗菌活性增强口服不吸收，血清半衰期2-3小时不良反应：耳/肾毒性、神经肌肉阻滞属浓度依赖性抗生素，对革兰氏阴性菌、结核和分枝杆菌有效对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最强体外活性要客观评价35不合用于治疗小区取得性肺炎组织浓度不高，分泌物穿透性差活性受酸性和厌氧环境影响对肺炎链球菌活性差，不良反应多主要与其他药物联合治疗医院取得性肺炎抗菌活性以阿米卡星、异帕米星为佳奈替米星价格昂贵，仅对G+活性略强一天一次给药36氨基糖甙类抗生素主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌严重感染肠球菌属、草绿色链球菌感染金葡菌、表葡菌感染结核、非经典分支杆菌感染大观霉素 淋病巴龙霉素 肠阿米巴、隐孢子虫感染37大环内酯类

不同品种之间具交叉耐药性对需氧G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌组织浓度高于血浓度不透过血脑屏障毒性低、变态反应少14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15环：阿奇霉素16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素大环内酯类第一代大环内酯类，红霉素及其酯类衍生物：红霉素、琥乙红霉素、依托红霉素等。第二代大环内酯类：阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素第三代大环内酯类抗生素上市品种目前仅有泰利霉素3839新大环内酯类特点：抗菌谱强，增强对某些病原体的作用具有良好的抗生素后效应吸收好、对胃酸稳定高细胞内浓度半衰期延长副反应少

40氟喹诺酮类广谱：G－为主，耐药菌，衣原体，支原体等杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药喹诺酮类42新氟喹诺酮类药物品种：左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫昔沙星、吉米沙星优点突出：抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不经典病原体吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗生素后效应某些品种可一天一次给药国外列为小区肺炎一线药物43糖肽类抗生素对G+菌涉及MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起注重(耳、肾毒性、红人综合征等) 肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床还未见明显耐药菌糖肽类－－－抗菌谱窄、作用强、耐药产生慢、无交叉耐药、肾和耳毒性大①万古霉素(vancomycin)：②去甲万古霉素(norvancomycin)③替考拉宁（太古霉素)④奥利万星O(Ly333328)—天然糖肽抗生素，对MRS，PRSP，VER（耐万古肠球菌）中VanA、VanB、VanC敏感耐药情况：糖肽类中敏金葡菌(GISA)1996,日本:万古霉素中度耐药金葡菌(VISA)1997,USA万古霉素耐药金葡(VRSA)2023，USA万古霉素耐药肠球菌(VER):报道1988,法国。USA:1995-2023:13%26%粪肠球菌：北京，1997－2023年，耐万古：2051％，耐替考1437％屎肠球菌：耐万古：1521％，耐替考2631％耐多药肺炎链球菌(DRSP)对MSSA、MRSA、MRSE敏感对MRSA，VER中VanB敏感，半衰期长肾、耳毒性少四环素类①链霉菌发酵：四环素，金霉素，土霉素，去甲金霉素②半含成：多西环素（强力霉素），甲烯土霉素，米诺环素（二甲胺四环素）45四环素类除了常见的G+，G-以及厌氧菌外，多数立克次体属、支原体属、衣原体属、非经典分枝杆菌属、螺旋体也对本品敏感。G+>G-，但肠球菌属对其耐药。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属等对本品敏感。4647林可类：林可霉素，克林霉素（氯林可霉素）

抗G++抗厌氧菌克林优于林可*抗菌作用强*血、骨、骨髓、关节中浓度高*伪膜性肠炎发生率低*潜在致畸作用

48甲硝唑抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性，涉及难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌比青霉素有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌49化学合成类药物对耐药菌有效与其他抗生素协同作用组织分布好：蛋白结合率低，入CSF谱广，对常见致病菌具良好作用毒性低肝肾功能不全者安全使用价廉磷霉素针对性各细菌的治疗（1）金黄色葡萄球菌不产酶株：首选青霉素GMSSA：首选苯唑西林或氯唑西林MRSA：首选万古霉素、替考拉宁。（2）肠杆菌科首选：β内酰胺类+氨基糖苷类。替代：氟喹诺酮类、氨曲南、β-内酰胺类/β内酰胺酶克制药。ESBL：碳青霉烯类、氧头孢烯类、头霉素、β-内酰胺酶克制剂。AmpC：四代头孢（头孢匹罗、头孢吡肟）碳青霉烯类（3）铜绿假单胞菌 首选：抗假单胞β-内酰胺类+氨基苷类 耐药铜绿假单胞菌：舒普深、环丙沙星、泰能头孢他啶。（4）流感嗜血杆菌 首选：2、3代头孢菌素、新大环内酯类复方新诺明、氟喹诺酮类。 替代：四环素、β-内酰胺类/β-内酰胺酶克制剂。（5）醋酸钙不动杆菌首选：头孢哌酮/舒巴坦其次：依米配能、复方新诺明、四环素。（6）军团菌： 首选：红霉素+利福平或环丙沙星或左氧氟沙星。 替代：新大环内酯类（或新氟喹诺酮类）+利福平（7）厌氧菌 首选：克林霉素、青霉素+甲硝唑、青霉素+替硝唑 替代：氯霉素、氯林可霉素、头孢西丁、拉氧头孢亚胺培南、大环内酯类（厌氧球菌）四环素（放线菌）万古霉素（难辨梭状杆菌）。

念珠菌 隐球菌 曲菌 毛霉菌组织胞浆菌球孢子菌放线菌奴卡菌首选氟康唑 氟康唑伏利康唑 二性霉素B二性霉素B氟康唑青霉素SMZ/TMP

氨苄西林磺胺嘧啶次选二性霉素B二性霉素B二性霉素B无 无二性霉素B四环素二甲胺四环素氟胞嘧啶氟胞嘧啶红霉素阿米卡星克林霉素 亚胺培南利福平抗真菌用药（11）嗜麦芽假单胞菌 复方新诺明，多西环素，新一代氟喹诺酮（12）支原体： 大环内酯类，氟喹诺酮，四环素类（13）衣原体 大环内酯类、四环素类、利福平56细菌耐药趋势及治疗对策57细菌耐药机制产生灭活酶或纯化酶:β内酰胺酶氨基糖苷类纯化酶(乙酰转移酶磷酸转移酶核苷转移酶)红霉素酯化酶氯霉素酯化酶抗生素的渗透障碍:泵出机制靶位的变化:抗生素作用靶位变化或复制新靶位其他58细菌耐药的现状40年代纯化取得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素多种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌尤其是三代头孢的广泛应用，针对多种抗生素的耐药菌明显增多对抗耐药的新药的不断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLs59G+细菌耐药现状耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA):法国50%，西班牙60%，葡萄牙70%耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)：迅速增长耐药肺炎链球菌(DRSP):美国40%;高耐药肺炎链球菌对头孢菌素耐药为42%,对美洛培南耐药为52%,对红霉素耐药为61%;耐青霉素肺炎链球菌(PRSP),我国10%耐万古霉素肠球菌(VRE):美国50%60G-细菌耐药现状ESBLs:我国肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌产ESBLs为13~50%AmpC酶:高产AmpC酶细菌为肠杆菌属、不动杆菌(16%)和绿脓杆菌等。阴沟杆菌高产AmpC酶者为16%（301医院）绿脓杆菌:世界范围内的棘手问题嗜麦芽窄食单胞菌:分离率逐年增高,对多种抗生素耐药61常用抗菌药物的临床疗效逐年降低青霉素类、磺胺类、红霉素等抗菌活性不足过去的20％。头孢菌素：不同种类头孢菌素的抗菌活性明显降低，与上市初相比，已降低了20％～80%;三代头孢降低了40％以上，在世界范围颇为罕见。喹诺酮类药物：临床应用极为广泛，耐药现状非常突出，其疗效仅为上市初的30％～40%。62动物滥用抗菌药物造成细菌耐药进一步加重每年有750～1000吨的金霉素、5000～7000吨的土霉素用于食用动物。1997年诺氟沙星生产总量1100吨（兽用400吨）；环丙沙星200吨(兽用85吨)；氧氟沙星50吨(兽用量占15吨)。部分饮水、粮食、蔬菜、肉类、乳品等抗菌药物含量超标；63常见耐药菌的药物选择（一）G+：第3代头孢的过分使用，使G+个（1）MRSA：（甲氧西林耐药葡萄球菌）首选：万古毒素，替考拉宁，利奈唑烷可加利福平，磷霉素或氨基糖苷类（2）VRE（万古霉素耐药肠球菌）首选替考拉宁（3）PRSP（青霉素耐药肺炎链球菌）PISP（青霉素中介、中敏），青霉素仍可首选，加大剂量或选3代头孢。PRSP（青霉素耐药）、3代头孢、万古霉素（二）G-：1、ESBLS（产超广谱酶的革兰氏阴性杆菌）①多见于G-杆菌的肠杆菌科，肺炎克雷伯菌最常见。②加入β-内酰胺酶类药物耐药，如青霉素类，I、Ⅱ、Ⅲ代头孢菌素，氨曲南耐药，敏感的有头霉素，碳青霉烯类，β内酰胺/β内酰胺酶克制剂，阿米卡星。③在体外试验中，该酶使Ⅲ代头孢菌素，氨曲南的抑菌环缩小，但并不一定在耐药范围。④加入β-内酰酶克制剂克拉维酸后，可使抑菌环扩大。⑤由质粒介导的，一般由β-内酰胺酶基因（TEM-1，TEM-2，SHV-1）突变而来。⑥可造成医院感染暴发流行或治疗失败。2、AmpC（产AmpC酶的革兰氏阴性杆菌）