内科学急性白血病

白血病

HEMATOLOGYLeukemia造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段，急性白血病分化停滞在较早阶段，慢性白血病分化停滞在较晚阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，而正常造血受克制。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity定义病因病毒：如人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒-Ⅰ（HTLV-Ⅰ）。EB病毒放射原因：如原子弹爆炸、放射治疗等。化学原因：如苯、烷化剂、乙双吗啉、氯霉素等。遗传原因：如Downs综合征、Fanconi贫血等。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity发病机制外因致单个细胞原癌基因突变遗传易感和免疫低下病毒感染、染色体畸变

一种或多种原癌基因激活ras抑癌基因失活p53凋亡克制基因过分体现bcl-2突变细胞凋亡受阻、恶性增殖HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity白血病急性白血病Acuteleukemia慢性白血病ChronicleukemiaALL(lymphoid)AML;ANLL(myeloid)CMLCLL毛细胞、幼淋巴细胞白血病（自然病程和成熟程度）（受累细胞系列）HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity分类急性白血病分型

FAB分型

法美英三国协作组

基于形态学及细胞化学

WHO分类

基于形态学、免疫学、细胞遗传学、分子遗传学HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityAMLFAB分类AML(ANLL):Acutemyeloidleukemia，Acutenon-lymphocyticleukemia

急性髓细胞白血病微分化型（M0）原始细胞>30%急性粒细胞白血病未分化型（M1）原粒>90%NEC急性粒细胞白血病部分分化型（M2）原粒30-89%NEC急性早幼粒细胞白血病（M3）早幼粒>30%NEC急性粒-单核细胞白血病（M4）原始>30%NEC

单总>20%

（M4Eo）嗜酸>5%急性单核细胞白血病（M5）原+幼单>30%NEC红白血病（M6）幼红>50%原始细胞>30%NEC急性巨核细胞白血病（M7）原始巨>30%HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityAMLFAB分类M0（急性髓细胞白血病微分化型）原始细胞在光镜下核仁明显。胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体。髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性＜3%。在电镜下，MPO（+），CD33或CD13等髓系标志可呈（+）。一般淋巴系抗原为（－），但有时CD7+、TdT+。M1（急性粒细胞白血病未分化型）未分化原粒细胞（I型+II型）占骨髓非红系细胞的90%以上，至少3%细胞为过氧化物酶染色（+）。M2（急性粒细胞白血病部分分化型）M2a：原粒细胞（I型+II型）占骨髓非红系细胞的30%～89%，单核细胞＜20%，其他粒细胞＞10%。M2b：原始细胞和早幼粒细胞明显增多，以异常中性中幼粒细胞为主，胞核常有核仁，明显核浆发育不平衡。此类细胞＞30%。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityM3（急性早幼粒细胞白血病）骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中≥30%。可查到染色体t（15；17）易位和PML/RARα融合基因。

M3a：粗颗粒型

M3b：细颗粒型M4（急性粒-单核细胞白血病）

M4a：原始和早幼粒细胞为主，各类单核细胞≥30%(NEC)。

M4b：原始和幼稚单核细胞为主，原始和早幼粒细胞≥20%(NEC)。

M4c：原始细胞既具有粒细胞又具有原始细胞形态特征＞20%(NEC).。

M4Eo：除M4各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中≥5%。可查到inv/del(16)。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityM5(急性单核细胞白血病)M5a：未分化型。骨髓中原单核细胞≥80%(NEC)。M5b：部分分化型。骨髓中原始和幼稚单核细胞＞30%(NEC)。原单核细胞＜80%。M6（急性红白血病）骨髓中幼红细胞＞50%，且有形态学异常。非红系细胞中原始粒细胞（I型+II型）或者原始和幼稚单核细胞＞30%。M7（急性巨核细胞白血病）骨髓中原始巨核细胞≥30%。电镜证明或者单克隆抗体证明(CD41，CD61，CD42阳性)。干抽；活检网状纤维增多。阐明：原始细胞浆中无颗粒为I型，出现少数颗粒为II型。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityALLFAB分类

ALL，Acutelymphocyticleukemia

L1：原始和幼稚淋巴细胞以小细胞(直径≤12um)为主。L2：原始和幼稚淋巴细胞以大细胞(直径＞12um)为主。L3：Burkitt型，原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，空泡，嗜碱性。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityAML-WHO分类1、伴重现性遗传学异常的AMLt(8;21)；AML1/ETO,t(15;17)；PML/RARα,inv(16)；t(16;16)或CBFβ/MYH11,11q23(MLL)2、伴多系病态造血的AML：有或无MDS病史3、治疗有关性AML和MDS：烷化剂；鬼臼毒素；其他4、不能按上述分类的AML：M0、M1、M2、M4、M5、M6、M7急性嗜碱性粒细胞白血病急性全髓增生伴骨髓纤维化HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityALL-WHO分类1、前B细胞急性淋巴细胞白血病（细胞遗传学亚型）

t(9;22)(q34;q11)BCR/ABL11q23MLL重组

t(1;19)(q23;p13)E2A/PBX1t(12;21)(p12;q22)ETV/CBFα2、前T细胞急性淋巴细胞白血病3、Burkitt’s细胞白血病HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityWHOvsFAB1、骨髓原始细胞≥20%诊疗急性白血病。2、骨髓原始细胞<20%但伴重现性遗传学异常者诊疗急性白血病。3、诊疗综合临床、核型、基因，更全方面、合理，有利于治疗选择和预后判断。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity临床体现正常骨髓造血受克制的体现贫血：进行性发展。发烧：常见部位感染多、感染源多样复杂。出血：皮肤黏膜或内脏出血。是AL死亡的主要原因。急性早幼粒细胞白血病(APL)易并发DIC。器官和组织浸润的体现淋巴结、肝脾肿大：ALL多见。骨骼和关节痛：胸骨下端局部压痛（特征性）。眼部：粒细胞肉瘤、绿色瘤。口腔和皮肤：M4、M5牙龈增生肿胀。中枢神经系统白血病(CNS-L)：ALL-CR时常见。睾丸：ALL-CR后。其他脏器受累。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性白血病的诊疗（MICM）临床体现血象\骨髓象\细胞化学(Morphology)免疫学（Immunology）细胞遗传学（Cytogenetics）分子生物学（Molecularbiology)其他：BM培养、生化HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity外周血特点血象多呈2低1高：血色素、血小板低下，白细胞增高。能够是全血降低。高白细胞白血病：WBC>100×109/L。白细胞不增多性白血病：WBC<10×109/L。涂片分类：见到原始、幼稚细胞。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity骨髓象特点增生明显活跃至极度活跃，白血病性原始细胞占非红系细胞20%以上。裂孔现象。低增生性白血病(10％)。

Auer小体，髓系白血病可见。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急淋急粒急单细胞大小较一致极不一致较大核浆比率＞111或＜1核染质粗粒，核仁及膜周围浓集细少或网状，分布均匀纤细网状，疏松，分布不均核仁1-2个，规则而清楚2-5个，轮廓不明显1-4个，较大，明显嗜苯胺蓝颗粒很少有少有较多见，细小、弥散样Auer小体无特征常有可有骨髓形态学检验

各型急性白血病形态鉴别HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急淋急粒急单POX(过氧化物酶)（-）分化差（-）~（+）;分化好（+）~（+++）

（-）~（+）PAS(糖原反应)（+）成块或颗粒状（-）或（+），弥漫性淡红色（-）或（+）呈弥漫淡红色或颗粒状NSE(非特异性酯酶)（-）（-）~（+）NaF<50%（+）NaF抑制>=50%NAP(碱性磷酸酶)增加减少或（-）正常或增加骨髓形态学检验

各型急性白血病细胞化学鉴别HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity骨髓形态学检验ALLPASPOXHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity骨髓形态学检验M3POXHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity

M1M2骨髓形态学检验HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity

M4骨髓形态学检验M5HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityM6M7HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityL1L3HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityAL免疫分型1.多种WBC表面有不同的分化抗原，(总称为分化抗原簇，ClusterofDifferentiation，CD)，且不同类型的WBC及不同分化阶段的WBC其CD不同。2.多种白血病细胞表面也有CD，而且与正常WBC的CD相同或相近。3.免疫学分类措施：用已知的多种WBC制备相应的单克隆抗体（MoAb）标定白血病各分化阶段的WBC--判断白血病细胞种类及分化阶段。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity4.临床应用

①是形态学分类的辅助措施，敏感性与特异性高，与形态学分类相结合，白血病诊疗的反复性可提升到99%。

②形态学不易辨别的白血病：如ALL与AML的鉴别；ALL中T，B细胞的鉴别；混合型白血病的诊疗。

③因白血病细胞无特异性免疫学标识，所以不能单独用于白血病诊疗。

HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity常见各系白血病有关抗原T细胞系B细胞系髓细胞系NK细胞系血小板红细胞幼稚细胞CD2

CD3

CD4CD5

CD7CD8CD38CD10

CD19CD20

CD22CD23FMC7cCD79a

SmIgCymCD11bCD13CD14CD15CD16CD33CD64CD117cMPOCD16CD56CD57CD41CD42aCD42bCD61CD62pCD71GlyACD34CD38CD117AC133HLA-DRHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性淋巴细胞白血病的免疫分型免疫表型儿童%成人%FAB分型B系CD19+HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-普通B-ALLCD10+6551前B-ALLCD10+，CyIg+成熟B-ALLCD10+-,SIg+L3T系CyCD3+,CD7+1224前T-ALLCD2-,CD3+T-ALLCD2\CD5\CD8\CD4+-HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity白血病常见的染色体和基因变化临床类型染色体改变基因改变M2T(8;21)(q22;q22)AML1/ETOM3T(15;17)(q22;q21)PML/RARaM4EoInv/del(16)(q23)MLL/ENLM5T/del(11)(q23)MYC/ENLL3（B-ALL）T(8;14)(q24;q32)MYC-IgHCML、ALL、AMLT(9;22)(q34;q11)Bcr/ablHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性白血病鉴别诊疗类白血病反应传染性单核细胞白血病急性粒细胞缺乏症恢复期三系减低的疾病：如MDS；AA等主要鉴别点：骨髓中原始细胞百分比HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性白血病的治疗一般治疗化学治疗髓外白血病的治疗骨髓移植HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性白血病的一般治疗紧急处理高白细胞血症：WBC>100X109/L时，白细胞清除、预处理化疗、水化碱化防治感染成份输血：纠正贫血、控制出血防治高尿酸性肾病：水化、碱化维持营养HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity

早期、充分、联合、间歇、个体化

HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity化疗原则（1）早期与充分

任何肿瘤发觉越早，治疗效果越好，与肿瘤细胞负荷量大小有关，某些药在一定剂量范围内，剂量增长1倍，白血病细胞杀伤率增长10倍。即在剂量允许范围内，药物剂量越大，疗效越好。（2）联合

a.CCSA与CCNSA联合；

b.作用于不同周期的药物联合（G0、G1、S、G2、M）

c.经过联合，减轻药物毒副作用，增长疗效（3）间歇与分阶段

①每疗程化疗7～10天，可使各个细胞周期的白血病细胞充分杀灭，间歇1～2周，使G0期细胞进入增殖周期，同步利于正常造血恢复.

②白血病诊疗时，体内白血病细胞1010-13，CR时为108-9，此时体内仍有大量白血病细胞，因而需反复巩固强化治疗，维持缓解，预防复发。

（4）个体化化疗HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityALL：VP、VDP、VDLP、MVLP，脑白预防CR率：小朋友80-90%成人50%ANLL：DA（3+7）、IA、HA、MA、HOAP

M3：

ATRA(维甲酸)、As2O3、纠正DIC诱导治疗、完全缓解CR、维甲酸综合症、巩固强化治疗概念化疗诱导缓解方案HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityALLCR后治疗化疗为主：强化巩固和维持治疗3年；HD-MTX或HD-Ara-c；自体HSCT；髓外白血病防治（HD、照射、鞘内给药）长久生存率：成人30%+-小朋友80%异基因HSCT：复发难治ALL、ALL-CR2、高危ALL-CR1长久生存率：50%+-复发HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityAML缓解后治疗M3：ATRA与化疗交替维持2-3年，复发用砷剂非M3不主张长久维持治疗，HD-Arac4-6疗程高危AML（-5/5q-,-7/7q-,+8,11q23)：首选HSCT预后很好染色体（t(8,21),inv/del/t(16)):HD-Arac，复发后HSCT特殊治疗：FLAG方案，小剂量化疗，HSCT+DLI，单抗(抗CD33）HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity微量残留白血病(MRD)的检测检测方法标记物敏感性免疫学：免疫荧光标记流式细胞术（多色）检测异常抗原表达如ALL：TDT/CD19/CD10/CD3410-4遗传学染色体显带技术染色体10-210-3荧光原位杂交FISH分子生物学PCR、RT-PCT、特征性融合基因、单克隆基因重排、基因过度表达或突变10-6HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性白血病的疗效判断缓解原则rem