子宫内膜增生

复发性子宫内膜增生症处理原则

1.子宫内膜增生指子宫内膜腺体的不规则增殖，同步伴有腺体、间质百分比增长病理变化的器质性疾病。这种器质性疾病又一般因为生殖内分泌所造成，以长久雌激素无对抗性刺激亲密有关。2.复发性子宫内膜增生指形成子宫内膜增生之后，虽经孕激素周期治疗，达成了止血目的，但因病因并未清除，停药后即复发，再次发生子宫内膜增生。涉及由内膜反复过分增生至原位癌的一系列病变。尤其是子宫内膜不经典增生，其发展成为子宫内膜癌的风险高达25%～100%［2］。复发性子宫内膜增生，具有明显的子宫内膜癌的癌前病变生物学行为，尤其是中、重度不经典增生，对孕激素药物治疗反应较差、较慢，具有停药后可能复发的特点。本文就复发性子宫内膜增生的有关问题进行了讨论。3.1、复发性子宫内膜增生的临床体现和组织学分类1.1

临床体现：复发性子宫内膜增生是在原有子宫内膜增生基础上发病的，其症状仍是异常子宫出血，涉及月经血量增多、月经期间出血、子宫不规则出血，或在应用无对抗性雌激素补充治疗中无规则的子宫出血，以及绝经后子宫出血。

1.2组织学分类：子宫内膜增生根据组织学体现分为4种类型：单纯型增生、复杂型增生、单纯型不经典增生和复杂型不经典增生。复杂型不经典性增生发生子宫内膜癌风险约为25%。2023年修订版的WHO分类，将子宫内膜增生分为2类：无不经典子宫内膜增生和子宫内膜不经典增生。

复发性子宫内膜增生发展为子宫内膜癌的风险，与内膜增生的细胞有无不经典增生及其严重程度有关。增生的恶变潜能受患者年龄、潜在的内分泌病变、卵巢病变、肥胖或外源性雌激素原因影响。4.2、复发性子宫内膜增生诊疗和监测措施2.1

诊疗与检测：复发性子宫内膜增生确实定诊疗依托再次内膜组织学检验，所需的组织学标本需要经过内膜活检取得。在用一般内膜活检标本未能取得标本或所取标本未能得到足够诊疗证据时，用诊疗性宫腔镜更有取得标本的优势。另外，若在检验中发觉子宫内膜息肉，或有分散的病灶内存在内膜增生，也需要在宫腔镜直视下进行内膜定位活检，使取得的组织学标本更有意义。

2.2

经阴道超声多普勒对子宫内膜增生具有诊疗和监测意义正常的子宫内膜厚薄呈周期性变化，子宫内膜超声形态的原则分为A、B、C型。A型：呈三线型，外层和中央为强回声线，外层与宫腔中线之间为低回声区或暗区，见于增生晚期，排卵前内膜厚度为8

mm左右。B型：为均一的中档强度回声，宫腔强回声中线断续不清，见于黄体早中期，内膜厚度可达14～16

mm。C型：为均质强回声，无宫腔强中线回声，见于月经期，内膜厚度为5

mm如下。女性月经期间，子宫内膜刚刚剥脱完全，内膜处于最薄阶段，超声体现为内膜呈“线状”。一般情况下，月经期间量最多阶段结束之后，内膜厚度应≤5

mm。假如生育期妇女月经接近结束之后，子宫内膜厚度依然超出7

mm，阐明子宫内膜剥脱不完全和有内膜增生，绝经后妇女子宫内膜厚度在4～9

mm，则需进一步拟定诊疗。因为子宫内膜增生造成的子宫内膜厚度增长，经阴道超声多普勒可作为子宫内膜增生的监测指标。在其他检验手段中，如CT、MRI、生物标志物等，因为诊疗价值证据不充分，所以不常规推荐应用。5.3、复发性子宫内膜增生的管理及治疗3.1.1

无不经典子宫内膜增生的管理：因为不经典子宫内膜增生大多数病例均能在随访中自发缓解，其进展为子宫内膜癌的风险在

20

年内低于5%。所以，对无不经典子宫内膜增生，尤其是那些存在有明确的、可逆的原因者，如肥胖、激素补充治疗（HRT），能够考虑只进行临床观察和定时的组织学随访，以拟定子宫内膜增生状态是否得到了缓解。对无不经典的复发性子宫内膜增生一经诊疗，即可纳入组织学评估和随访，临床观察和组织学随访可根据患者的详细临床体现进行个体化的随访，随访间隔时间至少为6个月。在至少有连续2次间隔6个月的组织学检验成果为阴性后，方可考虑终止随访。对于存在子宫内膜增生有复发高危原因的患者，尤其是体重指数＞35或接受HRT治疗者，与单纯的临床观察和组织学随访相比，予以孕激素规范治疗能够取得更高的缓解率。同步，对于随访中没能自发缓解或存在异常子宫出血体现的患者，予以应用孕激素治疗。

6.

3.1.2

孕激素治疗措施

3.1.2.1

孕激素作用机制：因为孕激素能够抵抗雌激素引起的有丝分裂效应，并诱导二次分化［6］。所以，孕激素是能够使无不经典子宫内膜增生状态取得有效缓解的药物治疗措施，涉及连续口服孕激素或宫腔内局部应用孕激素［左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）］。

3.1.2.2

连续口服孕激素治疗措施：因为孕激素治疗能够使绝大多数患者取得组织学和症状上的缓解，而且同步防止了与手术有关性的不良事件。可选用醋酸甲羟孕酮10～30

mg/d，或炔诺酮10～15

mg/d，至少连续应用6个月。孕激素治疗措施，不推荐周期性口服孕激素的措施，因为与连续用药或连续LNG-IUS相比，周期用药法诱导缓解的效果不佳。

3.1.2.3

LNG-IUS治疗子宫内膜增生：原理是其在宫腔内缓慢释放左炔诺孕酮，局部作用于子宫内膜使其萎缩，疗效肯定，安全性和耐受性好，防止了全身用药副反应大的危害。接受LNG-IUS治疗的患者，在应用6个月之后，若对副反应能够耐受且无生育要求，推荐继续应用LNG-IUS

5年，能够明显降低复发的风险，同步能够减轻异常出血的症状。7.

3.1.3

手术治疗措施：实施子宫切除手术，应严格掌据手术适应证，不应将子宫切除手术作为无不经典复发性子宫内膜增生的首选治疗手段。

需要子宫切除的指征涉及：（1）对无生育要求的患者，不论是单纯型还是复杂型，只要在随访中进展为子宫内膜不经典增生，都应手术切除子宫。（2）接受孕激素药物治疗12个月以上无组织学缓解。（3）孕激素连续治疗6个月完毕后，再次出现内膜增生。（4）子宫不规则出血症状连续存在。（5）拒绝或不能坚持规范的孕激素药物治疗或不能坚持定时进行子宫内膜组织学随访者。（6）绝经后复发性子宫内膜增生。子宫切除手术以腹腔镜手术为首选，具有住院时间短、手术出血少、康复快、术后疼痛轻的特点。对绝经后患者在子宫切除同步，予以切除双侧输卵管，以降低将来卵巢恶性肿瘤的发生风险，是否同步切除卵巢应进行个体化选择。在复发性子宫内膜增生的手术治疗中，不推荐应用诺舒等子宫内膜消融术，因为此类治疗措施不能确保完全和持久的子宫内膜毁损，而且术后常因继发的宫腔粘连对将来子宫内膜组织学检测造成障碍。

8.

3.2

子宫内膜不经典增生的管理及治疗

3.2.1

子宫内膜不经典增生的管理：因为子宫内膜不经典增生存在潜在的恶性变以及进展为内膜癌的风险，假如组织学分类为子宫内膜不经典增生，筋膜外子宫切除手术为首选治疗手段。假如临床情况允许，对子宫内膜不经典增生患者行子宫切除术，不论在治疗癌前病变，还是在进行病情明确评估方面都具有绝对优势［7］。

3.2.2

手术治疗：对子宫内膜不经典增生的子宫切除术，可选择经腹、经阴道或者腹腔镜手术等方式的子宫切除手术。手术同步切除双侧附件没有必要，尤其是绝经期女性。有研究表白，假如没有确切的证据表白患有妇科恶性肿瘤，而对绝经前或围绝经期女性行双附件切除，反而会增长女性的患病率和死亡率［8］。9.

3.2.3

保守性治疗：一部分希望保存生育和不适于手术治疗的子宫内膜不经典增生患者，需要非手术措施的保守性治疗。对于有生育要求的女性保守性治疗，目的是彻底清除病变、逆转器质性病变的子宫内膜变为正常的子宫内膜，并预防癌灶出现。对于因合并症等其他原因，而无法手术切除子宫者，治疗目的为：稳定病变，尽量清除危险原因，转变为慢性病治疗模式。目前，保守性治疗措施仅限于孕激素治疗，保守性治疗措施应首选

LNG-IUS。有研究表白，患子宫内膜增生者（涉及33%的无不经典子宫内膜增生和67%的不经典子宫内膜增生的女性）应用

LNG-IUS，治疗有效率90%［8］；其次为连续口服孕激素。

3.2.4

保守性治疗的注意事项：首先，在保守性措施治疗前，应充分告知患者，子宫内膜不经典增生存在潜在恶性变和可能进展为子宫内膜癌的风险，并同步对患者进行全方面评估，排除是否存在子宫内膜浸润癌和可能合并存在的卵巢癌。其次，应请多学科会诊，结合组织学、影像学特征和肿瘤标志物体现情况，制定个体化定时的子宫内膜组织学检验的随访方案。再次，常规方案为每隔3个月随访1次，直至连续2次取得子宫内膜阴性组织学成果，方可将随访间隔延长至6～12个月，直到能够手术切除子宫为止。所以，虽然子宫内膜不经典增生患者可因特殊原因选择保守治疗，但鉴于保守治疗有较高的复发率，一旦患者能够放弃生育力的保存，应及时进行手术切除子宫，以防后患。

10.4、复发性子宫内膜增生的有关问题4.1

HRT与子宫内膜增：

对于接受HRT治疗期间有异常子宫出血，应及时复诊，并重新评估治疗方式。在口服药和LNG-IUS之间的选择上，英国《子宫内膜增生管理指南》觉得，LNG-IUS很有可能成为一种有效的口服孕激素替代品，其有效性和安全性均高于口服药物。

4.2

生育要求与子宫内膜增生：对以往有子宫内膜增生要求再次生育者，在开始尝试受孕之前，至少应该有一次子宫内膜的组织学评价，有病理证据证明内膜病变已得到缓解，再由生殖医学教授会诊指导，了解尝试受孕的有关事项、孕期的评估内容以及必要的治疗措施等。对复发性子宫内膜增生患者，推荐根据个体化情况选择辅助生殖技术受孕，不但能够提升胚胎着床率、妊娠率、活产率，还能够防止子宫内膜增生的复发。

11.

4.3

其他治疗药物最新进展：国内最新进展中还涉及其他治疗药物，如促性腺激素释放激素类似物、米非司酮、雷洛昔酚、促排卵药物、二甲双胍等。4.3.1

促性腺激素释放激素类似物：这是一类人工合成的促性腺激素，涉及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）和促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）。GnRH-a

的作用原理是以外源性GnRH-a，占据垂体的GnRH受体，使垂体不对正常GnRH起反应，从而阻断下丘脑-垂体-卵巢轴，卵巢激素分泌大幅降低至绝经后水平，常用药物有：戈舌瑞林、曲谱瑞林、亮丙瑞林等。GnRH-ant的作用原理是经过迅速竞争性结合GnRH受体来阻断GnRH与其受体结合，阻断二聚体复合物的形成和信号的传递从而克制黄体生成激素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的释放。常用药物有：西曲瑞克，加尼瑞克等。有研究报道，GnRH-a有直接克制子宫内膜增生作用，用于治疗子宫内膜不经典增生有良好的效果，对轻度不经典增生的有效率达100%，中度不经典增生有效率87.5%，与孕激素治疗效果无明显差别，但对于重度不经典增生治疗效果低于孕激素组［9］。用GnRH-a，可每月1次注射，防止了孕激素需要每天服用的缺陷，从而提升患者的依从性，同步对肝肾功能损伤小，缺陷是价格相对较高。

12.

4.3.2

米非司酮：米非司酮是19-去甲睾丸酮的衍生物，为孕激素拮抗剂，可在受体水平拮抗孕激素，从而发挥内膜萎缩作用。作用原理是米非司酮作用于人体的下丘脑，克制促黄体激素释放激素的分泌，进而影响卵细胞的雌二醇等分泌，使子宫内膜萎缩，同步可直接对子宫内膜中的血管产生干扰作用，降低子宫内膜雌激素的受体敏感性，引起子宫内膜增生细胞的凋亡［10］。使用方法为月经第5天开始服用米非司酮片，每日2次，每次25

mg，连续服用21

d，3个月为1疗程。

4.3.3

雷洛昔芬：系第二代选择性雌激素受体调整剂（SERMs，Rloxifene），对不同靶器管有雌激素和（或）抗雌激素样双重作用，第一代药物他莫昔芬仍广泛用于治疗乳腺癌。雷洛昔芬在乳腺和子宫内膜细胞中为雌激素受体拮抗剂，而在骨组织、心血管系统中，为雌激素受体激动剂。虽然目前应用于治疗子宫内膜增生性疾病病例尚少，但理想的选择性雌激素受体调整剂是在骨、心血管及中枢神经系统发挥雌激素样作用，而在乳腺及生殖器官发挥抗雌激素样作用，故SERMs仍不失为治疗子宫内膜增生症很好的药物。13.

4.3.4

促排卵药：因为促排卵药在使人体卵巢排卵后产生内源性黄体酮，从而对抗雌激素的内膜增生作用，合用于青春期及育龄期患者，只用于无不经典子宫内膜增生者，而不适应于子宫内膜不经典增生患者，且不宜长久应用，常用药物有氯米酚、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、尿促性腺激素（HMG）、FSH