复方酮康唑乳膏体外释放度的比较研究

复方酮康唑乳膏体外释放度的比较研究

氨基溶胶乳膏是一种抗真菌药物。在制备复方酮康唑乳膏的工艺中,高温溶解在基质中的酮康唑在冷却后极易析出,造成其释放速度上的不同,从而影响临床疗效;而现行的质量标准仅控制酮康唑的含量等项目,不能反映样品使用后有效成分的释放情况,从而不能完全、有效地控制该产品质量。《中国药典》2005年版二部收载的释放度测定法也未收载软膏剂的释放度检查,因此,国内外学者不断地尝试建立适合于软膏剂的释放度检查方法,其中的流通池法(flow-throughcellmethod)显示了其广阔的应用前景,目前已被《美国药典》、《英国药典》、《日本药局方》和《欧洲药典》收载。本文根据流通池法的特点,建立了复方酮康唑乳膏释放度检查方法,并对市场销售的5家生产厂家生产的复方酮康唑乳膏进行了释放度的比较,为软膏剂的质量控制提供参考。1仪器和试剂盒1.1试验仪器和设备SOTAXCE7Offline流通池溶出仪,包括SOTAXCE7溶出试验仪主机、CP7-35陶瓷柱塞泵和C615组分收集器;Agilent1100高效液相色谱仪、醋酸纤维素半透膜(celluloseacetate0.45μm),MWCO(截留分子量)为1000。1.2复方酮康唑乳膏酮康唑对照品(批号:0294-9801,中国药品生物制品检定所),复方酮康唑乳膏(规格:含酮康唑10mg·g-1,上海A公司,批号:060704;B公司,批号:060401;C公司,批号:051001;D公司,批号:0411207;E公司,批号:060622)。2方法2.1流通池、过滤器、样品放置器的制备所有试验都使用SOTAX的CE7流通池法溶出仪,有6个流通池;试验中,溶媒储放瓶中的释放介质经CP7-35陶瓷柱塞泵打入每个流通池,经过流通池锥形部放置的约1mm直径的玻璃珠(可使溶出介质在流通池内均匀流动)后,与样品放置器表面接触(药物释放),并从顶端流出回到溶媒储放瓶中。流通池用准备好的插入装置密闭,过滤器由一个筛网和一个玻璃纤维组成,样品放置器由样品储室、醋酸纤维素半透膜及密封圈组成。完整的流通池如图1所示。2.2药物释放量测定采用流通池法(USP29版溶出度测定法第四法)闭合系统装置,将样品分别精密称定,装入池内,用半透膜封口,以0.01mol·L-1HCl溶液200mL为释放介质,流速为8mL·min-1,温度32±0.5℃,依法测定,分别在10,30,60,120,240,360,720,1080,1440min时取样2mL(同时补充已预热的释放介质2mL),过滤,测定,计算各时间点药物的释放量。2.3磷酸检测ph值色谱条件:色谱柱为WatersC18柱(3.9mm×150mm,5μm),柱温为30℃,流动相0.02mol·L-1磷酸氢二钠溶液-甲醇(25∶75)用磷酸调节pH值至6.9±0.1;检测波长为225nm;进样量20μL。3结果与讨论3.1标准曲线a:c采用HPLC法测定,结果在0.30～18μg·mL-1浓度范围内,酮康唑峰面积(A)与其浓度(C)具有良好的线性关系,标准曲线:A=4.54503×10C-8.1726r=0.9999分别配制含酮康唑低、中、高3个浓度的对照品(4.5,9,15μg·mL-1)分别重复测定3次,RSD为0.45%(n=9)。3个浓度的平均回收率分别为99.8%,100.4%,99.2%,RSD分别为0.70%,0.76%,0.56%。所建立的HPLC法适合于复方酮康唑乳膏的释放度检查法。3.2样品释放试验的结果按释放度检查法对5批样品进行释放曲线试验,结果见图2。3.3释放曲线计算结果根据威布尔(Weibull)分布模型,利用Excel计算上述释放曲线的拟合参数m、T50、Td和T80,结果见表1。并对其进行方差分析,结果见表2。3.4固体制剂检测方法由表1、表2数据分析结果表明,各释放参数的差异均具有显著性(P<0.01),说明不同厂家生产的复方酮康唑乳膏的释放度有差异,这种差异可能来自于原料或工艺的不同。本文所建立的复方酮康唑乳膏释放度测定方法可以用于评价不同厂家生产的产品质量的优劣,找出临床疗效不一的原因。近几年来,国外采用流通池法进行固体制剂的研究越来越广泛,其优点是现行药典溶出度方法的补充和完善,已引起各国学者的重视,其方法已收载于美、英、日、欧等现行药典中。我国在这方面才刚刚起步,流通池溶出度检查法尚未被国家药典所收载,国内还没有对其装置进行开发研究。目前,在新药