抗真菌药物的临床应用

抗真菌药物的临床应用

深部真菌感染的发病率正在增加的原因之一是，该疾病的中医药技术快速发展导致了负面效应，如高效光谱抗生素、皮质类固醇的广泛应用、器官免疫抑制剂的深化、外科静脉营养和其他导管手段的持续使用。二是具有发生真菌感染机会的患者增加,如重型肝病、糖尿病、老年病、血液病、恶性肿瘤、艾滋病及器官移植、接受免疫抑制剂治疗者等。深部真菌感染已成为这类患者致死的主要原因之一。因此,研发新型抗真菌药物,探索合理的抗真菌药物治疗方案,近年来有了较大的进展。1分类及常用抗真菌药抗真菌药物主要有两性霉素B(AmphotericinB,AmB)、制霉菌素(Nystatin)、尼柯霉素类(Nikkomycins)、棘球白素类(Echinocandins)、5-氟胞嘧啶(5-Flucytosine,5-FC)、普拉米星(Pradimicin)等。AmB来源于结节状链丝菌,抗菌谱广,对多种致病性酵母、隐球菌和霉菌等都有良好的抑制作用,广泛应用于念珠菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、曲霉病、球孢子菌病、副球孢子菌病以及马尔尼菲青霉病等,是治疗深部真菌感染良好的药物,至今仍无药可完全取代它。但其急性输入性毒性如寒战、发热、头痛及明显的毒性反应如恶心、呕吐、低钾血症、血栓静脉炎、溶血和剂量限制性肾毒性等限制了临床应用。近年来问世的脂质型AmB,其脂质结构可使整合于其中的AmB更多分布于网状内皮组织丰富的器官,使肝脏、脾脏、淋巴结的组织浓度升高,减少了在肾脏的分布,从而降低了药物的肾毒性,并在一定程度上减轻了输入相关性发热、寒战、低血压、高血压、缺氧等不良反应,低钾、肝功能异常者偶可见到,既改善了患者的耐受性,又保证了药物的疗效。脂质型AmB适用于全身性真菌病,特别是侵袭性曲霉病,可作为肾功能障碍者首选药物,推荐剂量为3~6mg/(kg·d)。有研究表明即使AmB脂质复合体使用剂量大于推荐剂量,患者同样可以耐受。其缺点是使用总量≥500mg后病情仍可能发展,导致肾损害和注射部位的不良反应,且价格昂贵。建议脂质型AmB用于传统型AmB效果不满意或不能耐受的患者。脂质体制霉菌素注射剂目前处于临床试验中。抗菌谱与制霉菌素相同,治疗经氟康唑及两性霉素B治疗失败者有效率达60%,用于侵袭性曲霉病可获相当疗效。临床试验患者耐受性好,发热、皮疹、肝功能异常、肾毒性、低血钾等不良反应较少见。棘球白素类抗真菌药是从数种真菌中得到的一族新型抗真菌化合物,对大多数念球菌、包括一些对唑类耐药的菌株具有快速的杀菌作用,对大多数曲霉有抑菌作用,对新生型隐球菌、镰刀菌、接合菌无抑制作用。主要品种有卡泊芬净(Caspofungin)、米卡芬净(Micafungin)和阿尼芬净(Anidulafunngin)。卡泊芬净治疗曲霉病时与AmB或唑类药物有协同作用,用于治疗由于不能耐受其他抗真菌药物,或者其他抗真菌药物疗效不佳的侵袭性曲霉病;治疗念珠菌病时疗效与AmB相似。米卡芬净对白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念球菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性,对于曲霉也有良好的体外抑制活性。尼柯霉素类药物的主要组分是X和Z,均是从链霉菌属的发酵液中分离出来的。尼柯霉素Z主要通过抑制真菌专有的几丁质合成酶,阻断真菌细胞壁所必要的几丁质的合成,引起真菌细胞的膨胀和破裂,最终造成真菌的死亡。其治疗小鼠芽生菌病的活性为伊曲康唑的3倍,而且毒性小,国外一直在研究开发半合成和全合成衍生物。嘧啶类抗真菌药临床上以5-FC为代表,该药在真菌细胞内转变为5-氟尿嘧啶,后者是DNA拓扑异构酶抑制剂,导致DNA合成受阻最终使真菌死亡。抗真菌谱窄,毒性作用明显。仅适用于念珠菌属引起的致命性念珠菌综合征心内膜炎、脑膜炎,新型隐球菌脑膜炎等。氮唑类抗真菌药物是目前临床上治疗真菌感染的主要药物,包括咪唑类药物酮康唑(Ketoconazole)、克霉唑(Clotrimazoke)、益康唑(Econazole)、咪康唑(Miconazole)、联苯苄唑(Bifonazole)等和三唑类药物氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Ltraconazole)、特康唑(Terconazole)等。该类药物具有代谢稳定,低毒、生物利用度高、低蛋白结合率、分布广泛、较长的半衰期以及较好的耐受性和疗效、既可口服又可注射等优点。氟康唑对大多数念珠菌和隐球菌有良好的抑制作用,对曲霉和其他霉菌无抑制活性。伊曲康唑不溶于水,静脉剂型也已经上市,用于预防和治疗侵袭性真菌感染以及对于抗生素治疗无效的中性白细胞低下的发热的癌症患者。伏立康唑(Voriconazole,UK109,496)、泊沙康唑(Posaconazole,SCH56592)和雷夫康唑(Ravuconazole,BMS-207147)等几种广谱强效的氮唑类抗真菌药物正在临床评估。伏立康唑是从氟康唑衍生而来的新一代三唑类抗真菌药物,抗菌谱广,它对于念珠菌(包括氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌)、新型隐球菌和白吉利毛孢子菌都有良好的抑制活性;对一些霉菌如曲霉、尖端赛多孢子菌、镰刀菌、皮炎芽生菌和荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用;但对于接合菌无抑制活性。伏立康唑具有更广的抗菌谱,它对新型隐球菌的活性优于氟康唑和伊曲康唑,并且对临床上难以治疗的烟曲霉感染具有较好的疗效。并且对耐氟康唑念珠菌感染的艾滋病患者有非常好的疗效。泊沙康唑是伊曲康唑的结构类似物,能较好透过脑脊液屏障,在脑中具有较高的生物利用度。对曲霉、荚膜组织胞浆菌、念珠菌、新型隐球菌等多种真菌具有较好活性。在体外真菌易感性对比研究中发现,泊沙康唑对大多数真菌的活性高于氟康唑、伊曲康唑和酮康唑。对曲霉菌的活性与AmB相当,并优于氟康唑和酮康唑;而且泊沙康唑对AmB耐受菌株的活性优于伊曲康唑。雷夫康唑对多种致病真菌具有较高活性,对念珠菌的活性高于氟康唑和伊曲康唑,对耐氟康唑的白色念珠菌、克柔念珠菌等也具有较高活性。2真菌耐药性增加随着真菌感染发病率的上升以及临床使用抗真菌药物频率和剂量的增加,真菌的耐药性也随之变化。部分念珠菌如克柔念珠菌、光滑念株菌等以及曲霉可能对氟康唑耐药。曲霉、足放线菌、皮肤癣菌、镰孢子菌属、白吉毛孢子菌、帚霉菌等可能对AmB耐药。对氟康唑耐药的念株菌对酮康唑和伊曲康唑存在交叉耐药。部分念珠菌、曲霉、隐球菌属,双相真菌对5-FC耐药。对于唑类药物耐药机制的研究表明,药物外排泵的过度表达、药物靶酶的突变和过度表达以及代谢途径的改变均为真菌产生耐药的重要原因。5-FC单用时极易发生耐药现象,这限制了它的使用,但联合用药能发挥其强大的抗真菌作用又能降低毒性,如其与氟康唑联合抗白色念珠菌有协同作用,与AmB或三唑类抗真菌药物联用可减少耐药的发生。实验发现氟康唑和AmB联用作用于白色念珠菌时出现拮抗现象,可能二者有共同竞争的作用位点,氟康唑与5-FC联合应用则呈协同作用。随着临床抗真菌药物运用,真菌耐药性也越来越严重。对氟康唑、伊曲康唑耐药性的增加,对新一代唑类药物伏立康唑、泊沙康唑也可能产生交叉耐药性。3临床疾病的选择根据抗菌谱选择适当的抗真菌药物是必要的。对于念珠菌血症、急性播散型念珠菌病,治疗药物可选择AmB或氟康唑,慢性播散型可选择氟康唑。隐球菌病肺型、播散型可选择AmB或氟康唑,中枢神经系统感染选择AmB联合5-FC或氟康唑。AIDS病人伴发隐球菌的中枢神经系统感染则需要氟康唑终生维持治疗。曲霉病首选AmB或脂质体AmB或伊曲康唑、伏立康唑。球孢子菌病肺型、播散型、脑膜型选择氟康唑,严重者选择AmB联合氟康唑。芽生菌病肺型、肺外型选择伊曲康唑,严重急性中枢神经系统感染选择AmB。孢子丝菌病皮肤淋巴型、肺型、骨和关节型选择伊曲康唑,中枢神经系统严重播散型选择AmB。毛孢子菌病选择氟康唑或5-FC联合AmB。镰刀菌病选择AmB或脂质体AmB。毛霉病选择AmB。4提高抗真菌安全性抗真菌药物应用受限的因素之一是联合用药的相互作用引起临床不利后果和耐药的产生,特别是唑类抗真菌药物,由于这类药物在肝脏代谢,常与其他药物发生相互作用,因此在临床中应引起注意。H2受体拮抗剂(抗酸和抗胆碱能药)、硫糖铝、奥美拉唑等可以使酮康唑、伊曲康唑的血浆浓度降低;异咽肼、利福平、苯妥因钠、卡马西平、苯巴比妥等可增加酮康唑、伊曲康唑和氟康唑的代谢。这些药物和唑类抗真菌药联用时,可导致抗真菌治疗失败或反复真菌感染。而氢氯噻嗪可提高氟康唑的药效。磺脲类、格列吡嗪等降糖药物与氟康唑同时应用时,氟康唑可增加降糖药物的血药浓度易发生低血糖,因此要加强血糖的自我监测、并在应用氟康唑期间调整磺脲类降糖药的剂量。氟康唑与茶碱及氨茶碱等合用时可降低其清除率而升高其血药浓度,出现茶碱过量的危险,故应加强监护,并在应用氟康唑期间及停用后调整其应用剂量。氟康唑还可以增强华法林的抗凝作用,使凝血酶原时间延长而导致出血,所以需要监测凝血酶原时间并谨慎使用。当氟康唑200mg/d与环孢素联合应用时,氟康唑可使环孢素的血药浓度升高,因此必须密切监测环孢素的血药浓度和监测肾功能,并及时调整用量。酮康唑、伊曲康唑也能增加环孢素的血药浓度,酮康唑、伊曲康唑还可提高阿司咪唑、地高辛、胰岛素、皮质类固醇及氯氮旧酮的药效。伊曲康唑与地高辛合用时,可使地高辛排泄降低,增加地高辛的血药浓度,患者可出现恶心、呕吐、心律紊乱等,故应加强临床监护,必要时应监测心电图及地高辛血药浓度并调整地高辛的剂量。在应用脂质体AmB前避免使用利尿剂,并且避免应用有潜在肾毒性的药物,如放射