酮康唑口服制剂不良反应的mea分析

酮康唑口服制剂不良反应的mea分析

这种酮类药物的名字叫“立赞”，于1978年由多家药理学研究所开发，在世界范围内广泛传用。他的口服制剂是咪唑类抗真菌药。20世纪80年代中期作为灰黄霉素升级换代产品进入中国市场,主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病等系统性感染的治疗。此外,临床上也有内服酮康唑治疗女性多毛症、多囊卵巢综合征、卵巢过度刺激综合征、男性型脱发等的报告。酮康唑在初期使用阶段被认为虽可引起肝脏酶类增高,但仍不失为毒性小、疗效好的咪唑类药物,但20世纪90年代始临床医生及研究人员已逐渐加深了对其不良反应的认识。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库显示,酮康唑口服制剂的肝毒性问题比较突出,尤其是严重病例报告中有关肝毒性的病例报告较多。此外,还有文献报道口服酮康唑可以引起血尿、精神障碍、糖尿、肝损害低蛋白血症、致命性再生障碍性贫血、血白细胞减少以及闭经等不良反应。近年来,多国药品监管部门已针对此现象采取了相应措施。英国药品和保健产品管理局(MHRA)在2008年强调酮康唑口服剂Nizora(ketoconazle)引起严重的肝脏毒性,管理机构就此更新了处方建议,去掉了几个适应证。2011年法国药物管理机构(AFSSAPS)发布信息,鉴于其具有发生潜在的不可逆和致命性严重肝损伤风险,决定自2011年7月11日起暂停里素劳200mg片剂的上市许可和销售一年。中国国家食品药品监督管理局(ChinaFoodandDrugAdministration,CFDA)高度重视酮康唑的安全性,密切关注同类药品在国外的安全性再评价情况,于2011年修订了酮康唑说明书,并于2011年8月31号公开发布的药品不良反应信息通报(第40期)指出警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性。为了更好地了解酮康唑口服制剂不良反应及肝损害发生情况,本文对目前国内外发表的关于酮康唑口服制剂的文献进行分析,为科学使用和管理该药物提供依据。1数据和方法1.1文献研究策略1.2排除标准的文件1.2.1研究对象及类型(1)研究对象:使用了酮康唑口服制剂的患者;(2)干预措施:酮康唑口服制剂;(3)研究事件:任何服用酮康唑口服制剂引起的不良反应事件;(4)语种限定为中英文,包括国内、外所有已发表或待发表的研究涉及酮康唑的有关文献;(5)研究类型包括病例系列、现况研究中的相关分析、病例对照研究、队列研究、类试验、RCT;(6)各文献报告基线数据完整,有观察人数、病例来源、随访时间等指标。1.2.2文献和重复的研究(1)研究对象未使用酮康唑口服制剂;(2)研究语种非中英文;(3)据检索策略初筛后,查找全文,删除不相关的文献和重复的文献,凡是重复收录的,仅保留发表年份新近的、样本量较大的且信息全面的一篇;(4)综述或专家评论、个案报告、编辑意见、新药说明或新闻报道、征文启事、会议通知等宣传类文体;(5)其他药物或管理模式以及酮康唑药理学方面,而非酮康唑口服制剂引起的不良反应的文献;(6)关于酮康唑口服制剂的动物实验、体外细胞试验等基础研究。1.3文献的提取和评价参考《循证医学实践和教学》有关内容进行文献质量评价。提取表的内容主要包括文献的基本信息、文献质量评价、研究干预措施和不良反应/事件等四个部分。提取全文信息时,由两位评价者独立完成。不一致的地方则由第三位评价者进一步确定。整个过程使用Noteexpress2和Epidata3.1软件进行。1.4数据的预处理利用Excel2010对Epidata3.1导出的所有数据进行整理和图表的制作,利用SPSS16.0进行纳入文献的描述性统计,利用MetaAnalyst3.13采用固定效应模型对数据进行合并和亚组分析。对潜在的发表偏倚采用“漏斗图”进行分析。2结果2.1重复文献数量英文初检文献2542篇,中文904篇,排除各数据库重复文献1115篇后,剩余2331篇。阅读标题和摘要后剩余344篇,进一步阅读全文后最终纳入195篇文献(图1)。2.2纳入研究的情况纳入的与酮康唑口服制剂有关文献195篇,其中有1篇文献包括2种研究方法,将其拆成2个研究,故最终纳入196个研究。考虑到在有对照的临床试验中可能一个研究对两组或多组不同用法酮康唑口服制剂进行比较,在计算因服用酮康唑口服制剂所致不良反应发生率时需要以所有有关酮康唑试验组为统计分析单位,故统计后196个研究共涉及217个酮康唑试验组(表1)。2.3纳入研究的方法学质量本次系统评价所纳入文献整体质量较好,但在方法学的描述上不够清晰,如随机对照试验中具体的随机方法、病例系列中的纳入排除标准等未作具体说明。本研究通过对国内外数据库和网络资源的广泛检索,收集已公开发表或尚未发表的研究,漏检的可能性较低。但因纳入研究相关资料缺乏,无法判定是否存在选择性报告偏倚或其他偏倚,故存在这两种偏倚可能性的程度不确定。另外,本研究通过漏斗图分析,提示纳入文献可能存在发表性偏倚。2.4托康唑酮口服制剂的副作用发生了总体情况2.4.1酮康唑口服制剂不良反应在195篇文献数据中,有106篇文献提及使用酮康唑口服制剂后发生不良反应;45篇无不良反应发生;另有44篇文献未明确是否发生不良反应。2.4.2单位统计与单位计算由于不同文献不良反应发生数计算单位有所不同,较少(7/106)文献既报告发生例数又提供了发生例次数,故统一以例数作为单位进行统计。对于仅报告发生例次的文献假定发生例数和例次数相同,统一按照例数为单位计算。按照不良反应发生涉及系统-器官分布统计,汇总106篇提及使用酮康唑口服制剂后发生的不良反应,排在前3位的不良反应类型及其构成比分别为:胃肠道不良反应、神经及精神系统不良反应、肝损害(表2)。2.5数据处理方法考虑到研究过程中发生的随访研究对象丢失现象和部分研究未明确提及是否使用酮康唑口服制剂后是否发生不良反应等情况,先后采用意向性分析和遵循研究方案分析两种分析方法,按照是否将未提及发生肝损害研究对象默认为未发生两种数据处理方法,依研究类型分别合并统计(表3)。3结论和讨论3.1排在前3位的不良反应及排在前3位的不良反应发生率从总体来看,使用酮康唑口服制剂不良反应发生情况涉及全身多系统,排在前3位的不良反应类型分别是胃肠道不良反应(44.50%)、神经及精神系统不良反应(13.83%)、肝损害(11.01%),三者合计占总不良反应报告的69.34%。3.2不同严重型肝损伤的诊断标准按照不同研究类型合并统计得肝损伤不良反应发生率在3.1%~4.1%之间。此发生率较之前了解的1%的发生率高。汇总纳入的所有195篇文献均未提及研究所参考的肝损伤和其严重程度的诊断标准,且大部分文献判断肝损伤的标准是以丙氨酸转氨酶(ALT)升高为判断依据及主要报告指标,因此本次研究并没有明确各种严重型肝损害的发生率或所占比例,目前详细报告肝酶指标升高情况的文献较少,因此难以了解肝损害的严重程度。目前酮康唑引起肝损害的机理不详,但是这一现象已越来越受到关注,多篇文献都指出要在药物使用期间监测肝功情况,本次研究虽然未能明确口服酮康唑致严重型肝损害的发生率或死亡率,但是该现象应该引起重视,并采取相应措施尽可能减少不良反应的发生。3.3国内酮康唑口服制剂安全性评价系统综述已被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段,因为系统综述是对某一专题的所有文献,采用清楚的方法,系统检索、严格评价,并进行合成的医学文献总结,是循证决策的良好证据。Meta分析作为系统综述中使用的一种统计方法,过去20年间在医学研究领域也得到了广泛的应用。本研究首先对国内外公开发表的中英文文献进行系统综述和Meta分析以全面了解国内外酮康唑口服制剂安全性情况,纳入所有研究类型的文献,依据不同文献研究类型的特点进行分析,以期全面反应酮康唑口服制剂的安全性特点。在病例系列研究的数据分析中首次借用了临床试验研究中的意向性分析和遵循研究方案分析概念,分别用研究最初纳入人数和实际完成研究人数作为不良反应发生率计算的分母,用两种方法计算发生率进行比较,前者方法所算的发生率反应了原研究设计特征,保证了原研究设计的统计效力和把握度,后者方法所得的发生率符合实际情况,两者各有其侧重。在进行Meta分析时,采用MetaAnalyst软件按照