中药口服液的研究进展

中药口服液的研究进展

中药口服是一种单剂包装的制剂。这是在汤剂和注射剂的基础上发展起来的一种新制剂。近几年,作为新剂型的中药口服液,由于服用剂量小、吸收较快、质量稳定、携带和服用方便、易保存等优点,获得了迅速的发展,在整个制剂中占有比例逐年上升。在新药审批过程中口服液与澄清度项目检查密切相关,而口服液中含有的有效成分如皂苷、生物碱、黄酮,还有其他成分如多糖、黏液质等均会影响其澄清度,因此如何最大限度的保留有效成分,同时改善中药口服液的澄清度成为制备口服液的一大难点。本文对改善中药口服液澄清度的工艺进行了综述,为大家提供参考。1中药口服液的澄清度现行《中华人民共和国药典》,将口服液归于合剂项下,规定:“除另有规定外,合剂应澄清。在贮存期间不得有发霉、酸败、变色、异物、产生气体或其他变质现象,允许有少量摇之易散的沉淀。”很多情况下,有人将澄清度与澄明度混淆,澄明度应该是按照可见异物检查法,澄清度是浊度检查。原料药检查澄清度,而注射液原料药及注射剂等检测澄明度。澄明是指灯检有无异物,同时也视检了澄清度。因此,中药口服液应检查澄清度,不同于注射剂的澄明度检查,这样可避免因片面追求中药口服液的澄清度而使有效成分的流失。中药口服液的pH值和相对密度与澄清度密切相关,一般口服液pH值在4.5左右时,其外观质量和口感均较好。口服液的相对密度应多在1.03~1.20(25℃),大于1.20时口服液比较浓稠,具有明显的挂壁现象。除pH值和相对密度外,温度、氧化程度、溶剂种类、口服液中杂质、金属离子、有效成分的不稳定性以及处方的组成、制备工艺等均会影响中药口服液的澄清度。因此,选择适合不同中药口服液的纯化工艺,以改善其澄清度显得尤为重要。2改进中药汤酸澄清度2.1低温醇沉工艺水醇法适用于糖类、多糖类、生物碱盐类、有机酸盐、鞣质、色素、糊化淀粉、蛋白质、黏液质、树脂等成分较多的中药浓缩液的精制。水醇法分为水提醇沉法和醇提水沉法。由于中药口服液多以水做溶剂,因此水提醇沉工艺在改善中药口服液澄清度中的应用较为常见,醇沉工艺也是较为传统的方法。杨建春等对益母草口服液醇沉工艺进行了改进,在水醇法制备口服液的过程中,将低温醇沉除杂工艺与常温醇沉除杂工艺进行了比较,低温醇沉解决了常温下杂质不易完全沉淀,滤过困难等问题,得出了低温醇沉工艺优于常温醇沉工艺的结论。周跃华等对玉屏风口服液醇沉乙醇的用量进行了优选,表明玉屏风口服液醇沉按浸膏量的2.5倍加入乙醇,这样既经济,有效成分损失也少。田吉等对改善血汗净口服液澄清度进行了实验研究,表明选用二次醇沉加助滤剂的方法来改善澄清度,效果明显,简便易行。然而,要达到既“精制”又能较多保留口服液的有效成分,醇沉工艺应注意以下事项。(1)乙醇浓度的选择,如陈宗武等对生脉益智口服液的水提醇沉法中含醇量进行了研究,表明,选择含醇量60%的醇沉浓度有利于保持口服液的澄清度、稳定性及总固体物总量。(2)乙醇用量的选择,实际操作可按以下公式:E实=E测+(20-t)×0.4其中E实为药液中乙醇实际含量,E测为酒精计测到的乙醇含量,t为醇沉后药液的温度。按照以上公式操作药液中乙醇含量,可以有效地控制在所需保留大量有效成分的范围。(3)浓缩液相对密度的调整,一般以1.20~1.25g/mL为好。(4)醇沉操作时,应将适中浓度的乙醇加入到冷却至室温的浓缩液中,边加边搅拌,使药液中乙醇含量逐渐由低升高,并使药液充分与乙醇“混溶”均匀。虽然醇沉工艺较为常见,但随着乙醇浓度的增大会导致有效成分的损失,并在乙醇上耗资巨大,是有其弊端的。因此,在改善中药口服液澄清度时不能一味的选择醇沉工艺。2.2中药添加剂澄清剂是一种通过吸附、架桥、絮凝作用及无机盐电解质微粒和表面电荷产生凝聚作用等,使体系中粒度较大的颗粒及具有斯托克沉淀趋势的悬浮颗粒絮凝沉淀,而保留绝大多数有效的高分子物质如多糖等,并利用高分子天然亲水胶体对疏水胶体的保护作用,从而提高制剂的稳定性及澄清度的物质。目前常用的天然澄清剂有甲壳素类澄清剂、ZTC1+1系列天然澄清剂、101果汁澄清剂,对人体无毒,可生物降解,还有CZ-1型澄清剂、明胶-丹宁絮凝剂、JH澄清剂等吸附澄清剂。澄清剂纯化工艺是一项高新技术。林军对壳聚糖用于镇咳宁口服液澄清的工艺进行了研究,表明用壳聚糖纯化镇咳宁口服液,澄清度、稳定性好于原工艺,小分子的药理活性物质能较好地保留。赵韶华等对ZTC1+1天然澄清剂处理玉屏风口服液的工艺进行了研究,表明ZTC1+1-Ⅱ澄清剂对玉屏风口服液除杂效果好于醇沉工艺。林更新就NCA-澄清剂对益母草口服液澄清度影响进行了研究,表明NCA-澄清剂能较完全地除去药液中的杂质,而不影响盐酸水苏碱的含量。澄清剂纯化工艺在中药口服液澄清方面的研究已展示出良好的应用前景,有望逐步取代醇沉工艺,成为一种广泛推广的纯化工艺。但目前对天然澄清剂的研究还不够充分,在中药口服液中的应用还有很大的局限性。此外,中药液浓缩比例、澄清剂的用量、絮凝温度、搅拌速度、pH值等因素对澄清剂的使用效果也有较大影响,因此,将澄清剂纯化工艺应用于口服液除杂时,需通过实验优选最佳工艺参数。2.3高速、高速离心与转速离心法是以离心机为主要设备,通过离心机的高速运转,使离心加速度超过重力加速度的成百上千倍,而使沉降速度增加,以加速药液中杂质沉淀并除去的一种方法。离心机主要有:沉降式离心机、管式离心机、蝶片式离心机、过滤式离心机、三足式离心机、卧式刮刀料离心机、活塞推料离心机。速度的划分界限为10000r/min,离心机转速≥10000r/min的称为高速离心机;转速<10000r/min的称为低速离心机。离心法用于口服液,具有可连续生产、工艺流程短、成本低、有效成分损失小、除杂完全、产品稳定等特点,因此离心法在口服液中的应用有着逐渐上升趋势。高速离心法制备的清热解毒口服液与水沉法进行比较,表明高速离心工艺流程短、成本低、有效成分损失少,成品色泽深且澄明,黄酮含量显著高于水醇法。孙红月等对低温离心法制备生脉口服液的工艺进行了优选,表明以转速3000r/min,离心时间40min,药液温度5℃为最佳工艺条件组合。目前,由于离心法过于简单,多糖、黏液质等成分不好去除,此外,转速、温度以及离心时间均需做进一步考察,因此,在口服液纯化过程中单纯使用离心法来除杂的较少,将离心法与醇沉工艺相结合,离心法与澄清剂纯化工艺相结合的情况较为常见。2.4膜技术在中药中的应用膜分离法是指在分子水平上不同粒径分子的混合物在通过半透膜时,实现选择性分离的方法,它是以滤膜为过滤介质,在常温下,依靠一定的压力和流速,使药液流经膜面,迫使低分子物质透膜,高分子杂质被截留的方法。半透膜又称分离膜或滤膜,膜壁布满小孔,根据孔径大小可以分为:微滤膜(MF)、超滤膜(UF)、纳滤膜(NF)、反渗透膜(RO)等。膜分离技术在中药领域的应用虽刚刚起步,但由于膜分离的优势,越来越多的中药研究者正致力于开发膜技术在中药工业中的应用。李学林等对清热解毒口服液澄清纯化工艺进行了研究,表明MF-03型无机膜过滤技术与乙醇沉淀法除杂效果无明显差别,且无机膜过滤技术可以节省乙醇,经济可行,便于生产的实际操作。张学著等对超滤法提高通宣理肺口服液质量进行了研究,表明应用超滤法除沉淀使药液的澄清度、外观性状有很大改善,同时也提高了药液的贮存期稳定性。冯敬文等对膜分离技术应用于小儿清热利肺口服液进行了研究,表明陶瓷膜滤过效率高于振动膜滤过,陶瓷膜微滤适合中药提取液大批量生产连续滤过的要求。目前,在中药口服液行业中,随着我国中药现代化战略的提出,关于膜分离技术的报道也较多,但是成功地应用于实际生产的不多,主要问题是中药口服液成分复杂,易造成膜堵塞、通量低、有效成分损失大、使用寿命短等。因此,将膜分离技术应用于中药口服液除杂过程中要考察大量参数。首先,在膜分离之前一定要对中药药液进行预处理;其次,要选择合适的分离膜类型;再次,要对膜分离操作参数进行考察,包括操作压力、进料流速、药液温度等;最后,为避免实际操作中膜通量不断下降,要适时地对膜进行清洗,以延长膜的使用寿命,提高膜滤效率。与传统除杂工艺相比,采用膜分离技术可避免大量有机溶剂的消耗、污染严重、除杂率低等问题,因此,将膜分离法应用于中药口服液大生产具有潜在意义。2.5中药口服液的制备工艺研究大孔树脂吸附法是由于范德华引力或产生氢键的结果,分子筛性是由于其本身多孔性结构的性质所决定。大孔吸附树脂以范德华力从很低浓度的溶液中吸附有机物,其吸附性能主要取决于吸附剂的表面性质,根据树脂的表面性质,可分为非极性、中极性和极性。常用于皂苷、黄酮、水溶性酚类等成分的纯化。张春艳等对脑康口服液的制备工艺进行了改进,表明大孔树脂吸附法精制脑康口服液的澄明度明显优于醇沉法,而且可缩短生产周期。王佩等对蝉贝口服液的澄清工艺进行了研究,比较了硅藻土吸附法、乙醇沉淀法、壳聚糖澄清法、离心法、大孔树脂吸附技术5种澄清工艺的差异,表明大孔树脂吸附技术既能保留有效成分,且溶液澄清,可作为蝉贝口服液的澄清工艺。大孔树脂吸附法目前已经较广泛的应用于中药分离提取等过程,但在改善中药口服液澄清度方面的应用较少,主要在于其专属性较强,需要考察较多的工艺条件如树脂的用量、最大吸附量、吸附洗脱速度、树脂柱的高度、直径、洗脱溶媒的种类浓度等,并容易带入有毒性物质,等等。当然大孔树脂吸附法的优势也是不容忽视的,它工艺操作简便,树脂可多次使用,也可再生反复使用,成本不是很高,设备较简单等。因此,将大孔树脂吸附法应用于改善口服液澄清度方面还是有很广阔的推广前景的。2.6在口服液澄清度方面的应用在中药口服液研究中,新药改革要求提高浓度以减小剂量,就会使澄清度下降,药剂学上可加入增溶剂、助悬剂,以增加难溶性成分的溶解度,从而改善中药口服液的澄清度。陈滴等对人参蜂王浆口服液增溶作用进行了研究,表明在适当条件下,同时使用增溶剂吐温-40和抗凝剂枸椽酸钠可以消除人参蜂王浆口服液的沉降现象。增溶剂为加入的起增溶作用的表面活性剂,由于表面活性剂形成胶团后,使药物在溶剂中溶解度增大,常用的增溶剂有聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。助悬剂为能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂,常用的助悬剂有甘油、胶树类、纤维素类、硅皂土等。目前,增溶剂和助悬剂在口服液澄清度方面的应用较少,主要在于增溶剂的毒副作用以及助悬剂的参数不易确定性。因此,为开拓其在提高口服液的澄清度方面的应用,需通过流变学参数测定,选择助悬剂,并降低增溶剂的毒副作用。2.7麦治疗口服液澄清工艺据有关资料分析,酸沉工艺、冷冻浓缩工艺、硅藻土吸附工艺等在中药口服液澄清方面均被探究过。刘晓昱等对麦芪口服液澄清工艺进行了研究,比较了硅藻土沉淀法、酸沉法、壳聚糖澄清法、醇沉法4种澄清方法的差异。冯毅等用抗病毒口服液进行中试规模冰冻浓缩和真空蒸发浓缩对照实验,表明前者产品的连翘苷含量比后者略低,但口感、香气和外观澄明度均优于后者,并且可免去醇沉工序