中药口服液澄明度的影响因素及提高其质量稳定的方法

中药口服液澄明度的影响因素及提高其质量稳定的方法

透明是果汁的一个重要质量指量，反映了产品的稳定性，是果汁制备的中心问题。中药口服液澄明度除了受pH值、矫味剂、杂质、药物配伍、包装材料等诸多因素的影响外,更为重要的是中药口服液本身就是一个不稳定的体系。为了改善中药口服液澄明度,我们可以采用各种精制手段,在保留有效成分的同时最大限度地除去杂质:或是采用各种方法使中药口服液体系保持相对稳定。1分散或相互增溶杂质是口服液产生混浊、沉淀的主要原因之一。中药口服液常含有一些高分子杂质,如:淀粉、树胶、果胶、色素、鞣质、粘液质等,它们在药液中常呈胶体分散或相互增溶状态。在灭菌、贮存过程中,因溶剂系统、温度、pH值等的改变而聚集沉淀,使药液澄明度受到影响。因此,精制除杂是保证药液澄明的关键步骤之一。1.1各有效成分的残留醇沉法是中药制药中常用的精制方法。它可除去一些大分子杂质而保留水溶性和醇溶性均较好的有效成分。但是,它会造成蛋白质、多糖、微量元素、某些水溶性小的有效成分的损失以及乙醇的残留,这些都直接影响到药效。另外,醇沉工艺耗醇量大,对设备要求高,产品粘度较大,易吸潮、粘壁、产生乳光等现象。1.2归脾口服液的制备它是一种物理分离方法,常用于替代醇沉法除杂。离心速度是影响口服液澄明度的重要因素。采用离心速度5000r/min和15000r/min制得的归脾口服液,提取物得率无显著差异,而成品室温下放置3个月后,离心速度5000r/min制得的成品出现浑浊,而离心速度15000r/min的成品仍然澄清。但有人认为,离心转速会影响某些有效成分的含量,认为制备口服制剂以4000~6000r/min转速为宜。1.3澄清剂吸附法絮凝剂(澄清剂)可除去药液中悬浮颗粒,并利用天然胶体使制剂保持澄明。1.3.1澄清剂实验依据壳聚糖能有效地保留药液中的有效成分,制得的成品澄明度好、质量稳定。采用壳聚糖澄清法成功制备了澄明度和稳定性好的蓝芩口服液、虫草菌丝体口服液和鲲鹏解毒口服液,为壳聚糖作为澄清剂提供了实验依据。壳聚糖对蛋白质、糖类、鞣质、色素、细菌具有较强的吸附作用。对中药复方中的重金属有捕集作用,对微量元素钙、锰、锌等不影响,并能保持良好的口感,是提高药品质量的一种有效的方法。壳聚糖用量对有效成分有一定的影响,它对水溶性较小的成分有较强的吸附作用。如:紫苑石油醚提取物中某些成分、大青叶中靛玉红。药液澄明度与壳聚糖加入的比例、温度、搅拌静置时间、pH值及药液中生药的含量等因素有关。尽管壳聚糖毒性低、具有良好的生物相容性,但它有一定的药理功效,因此残留问题需作进一步探讨研究。1.3.2中药水提液制备101果汁澄清剂主要成分是变性淀粉,为水溶性胶状物质。采用101果汁澄清剂精制中药水提液,与醇沉工艺进行比较,干浸膏得率、主要成分含量及制剂外观均优于醇沉法。一般使用浓度为5%,用量以8%~10%较合适,药液含生药量1∶1.5~2.0为宜。在101澄清剂中加入0.5%滑石粉,可以加快沉淀过滤,提高溶液澄明度。1.3.3ztc1+1澄清剂法它是一种新型食品添加剂,对胶体不稳定成分的一步清除率为70%左右,二步清除率在90%以上,而不影响黄酮、生物碱、苷类、萜类、多糖、维生素、矿物质等有效成分,广泛用于口服液的制备。ZTC1+1澄清剂去除蛋白质等杂质的同时有效保留地多糖,可应用于多糖的分离。传统的方法是用3~5倍量乙醇沉淀多糖,单糖不沉淀,但蛋白质也沉淀下来。若在乙醇沉淀前,使用ZTC1+1澄清剂将蛋白质去除,是纯化多糖的理想方法。采用澄清剂法生产黄芪多糖,粗多糖收率高,相对含量高,明显优于醇沉工艺。ZTC澄清剂能有效地保留中风安口服液中动物药材的有效成分。但在处理含淀粉较多的药液,ZTC1+1澄清剂和壳聚糖需配合其他精制方法使用才能达到较好的澄清效果,否则会引起澄明度不合格。1.3.4改变溶液的澄清中药常含有大量的鞣质,鞣质在水和醇中都可溶解,它易被氧化产生沉淀,改变药液的澄清。明胶在酸性条件下可将鞣质沉淀除去,还可与浓缩液中树胶、果胶、纤维素等负电荷的杂质产生沉淀。用改良明胶制备鼻康口服液,成品澄明度良好且质量稳定。1.3.5加入蛋清,保持澄清有人用蛋清法对药液进行澄清,制得药液放置一年后仍未见有沉淀。采用调节等电点加入蛋清为絮凝剂,提高了何首乌口服液的澄明度。在进行絮凝沉淀时,常使用一些辅助剂。如滑石粉能分散胶体,吸附水溶液中过量不溶性脂肪油、色素,保持药液澄明,提高流速;焦糖在高压灭菌前有沉淀作用,高压灭菌后可能还有抗絮凝作用。1.4化合物的分离纯化它是通过物理吸附从水溶液中选择性地吸附有机物质,达到分离的目的。常用于皂苷、黄酮、葸醌、生物碱、水溶性酚类成分的提取分离纯化。经大孔树脂法精制的脑康口服液澄明度明显提高。1.5微滤除杂器目前用于大生产的微孔过滤技术是以刚性烧结微孔PE管等几种高分子微孔管为过滤介质,可滤除10~1微米甚至是0.5~1微米的微粒;或是使用无机陶瓷膜微滤技术也有很好的澄清除杂效果。采用陶瓷微滤膜错流过滤技术澄清中药水提液后可直接超滤处理,或直接灌装为口服液。陶瓷膜耐酸碱,所以再生方便且可蒸汽原位消毒,适于大生产。1.6超滤技术的应用超滤是根据分子量差异进行分离,操作条件温和,对有效成分破坏小,多用于中药注射液的生产,现广泛用于口服液的生产,证明超滤技术用于中药口服液的制备切实可行的。采用多级超滤机联用,原料和辅料分别过滤,温度梯度过滤,改良过滤介质等方法可以提高过滤效果。用于口服液生产的超滤膜一般为6~7万分子量,对总多糖和人参总皂苷等大分子有截留和吸附作用。脑康灵口服液中含有西洋参、黄芪等药,提取液中含有多糖、淀粉等成分,超滤时截留大分子物质的同时也将小分子溶质截留,导致药液中总皂苷的含量低。超滤膜的材质不同对成分的吸附情况不一样,聚砜(PS)膜对生物碱类成分影响明显,而醋酸纤维素(CA)膜却对生物碱的影响较小。CA和PS超滤膜对挥发油成分的影响均较大。中药成分复杂,应根据临床治疗需要、处方中药物的物理和化学性质,选择不同的分离纯化方法,采用两种或两种以上的分离技术联用。如:ZTC澄清剂-大孔吸附树脂、大孔吸附树脂-超滤、吸附澄清-高速离心-微滤等方法联用,实现了中药口服液的连续无醇化生产。1.7中药的提取工艺优化合理的提取工艺不但减少了后序除杂的烦琐,而且能有效地保证口服液疗效和澄明度。因此,药材提取要根据其性质和临床要求,采取不同的方法,在提取有效成分的同时尽量少的提取杂质成分。如:可将热提改为冷浸、渗漉、超声波、微波提取等方法;对工艺参数进行优化,如:提取的温度、次数等。在提取含黄酮类、鞣酸、有机酸类、酚羟基化合物的中药时,避免使用铁器,否则会产生沉淀。中药浸提时加入一定酶制剂可以提高浸提液中有效成分的含量,制得澄明度好的中药制剂,悬浮物也因没有高分子胶体的保护而易于沉淀。中药口服液也常用热处理冷藏法来除去一些高分子杂质。2尽量不要制成口服液要制备出稳定澄清的中药口服液,首先要考察处方中各药味所含的成分是否有“化学上的禁忌”。如:环烯醚萜甙类与生物碱、甘草酸与含碱性较强的生物碱在提取时会产生沉淀。因此,含有这些药物的处方尽量不要制成口服液。中药口服液本身常含有一些不稳定的成分,当pH值改变或受热、光照等会发生变化,所以我们可以采取各种手段使其稳定。2.1ph值的调整pH值关系到液体制剂稳定性及防腐剂防腐效果。药液碱性较强,生物碱易析出,酸性较强时,部分皂苷易沉淀析出。中药口服液的澄明度受pH值影响显著。有效成分呈碱性(如生物碱类)的溶液pH值宜调至4~5,呈酸性则调至pH值7-8。生脉饮口服液采用分次调整pH值,使成品pH值高些,避免灭菌后pH下降造成沉淀析出。将川贝流浸膏调节pH至7左右,使不溶物析出滤过除去,加入到pH5.56其他成分的混合液中,并使最终产品的pH为6.0左右,能够改善蛇胆川贝液澄明度。复方大黄口服液的澄明度随溶液pH值的变化而改变,酸度越大、稳定性越小。但pH>7.5时生成大量絮状沉淀,当pH值调到7.0左右时稳定性最好。可以看出中药口服液有它们各自的最适pH值。2.2糖液规性差,易长菌感差口服液常用单糖浆作矫味剂,而中药口服液多呈酸性,在酸性条件下,糖的稳定性差:而且由于糖的存在,药物易长菌使药液浑浊。可用甜菊甙、木糖醇、麦芽糖醇、蛋白糖及甘草甜素等代替糖浆作为口服液的矫味剂。抗病毒口服液以单糖浆作矫味剂,溶液不稳定,出现浑浊,改进用甜蜜素作矫味剂后成品澄明度达到要求。2.3中药口服液的制备方法一些中药提取液含酚羟基、双键化合物,它们遇光、受热易被氧化而产生沉淀,可在药液中加入没食子酸、Vc等抗氧剂,或通入