慢性化脓性中耳炎的药物治疗

慢性化脓性中耳炎的药物治疗

急性化脓性中耳炎的治疗不充分、细菌毒性的强以及身体阻力的弱化2个月以上被称为慢性化脓性中耳炎（cso），发病率为0.5%4.3%。患者以反复发作的耳痛、耳鸣、脓性分泌物为主要表现,长期的病理变化可破坏中耳的解剖生理结构,导致听力减退,甚至骨质破坏产生耳漏和颅内并发症。CSOM分类方法很多,国内较公认的分类方法为“单纯型、骨疡型和胆脂瘤型”的分类法。根据临床观察,单纯型CSOM患者在合理的药物治疗后,中耳炎症状可完全吸收,病史较短者鼓膜穿孔甚至也可自行愈合,而时间长者可行单纯鼓膜成形术,避免了乳突根治等较大手术。即使病变较严重的患者在合理的药物治疗后也可起到控制感染,达到干耳等目的,为手术治疗起到良好的铺垫作用。因此,关注CSOM致病菌的菌群分布,合理应用抗菌药物,对于治疗疾病及控制病变进展有重要意义。1需氧菌的致病性由于调查时期、地区分布、采样方法、培养方法、是否应用抗生素,以及病例选择等方面存在诸多差异,各地报道的致病菌的种类和排序不甚一致。在需氧菌中大多数致病菌集中在铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌等。Brooketal报道需氧菌中致病菌顺序为铜绿假单胞菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌。王玉芝等报道需氧致病菌顺序为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、表皮葡萄球菌等。近年来,由于厌氧菌培养技术的进步,对其致病意义已逐步引起重视。吴春凤等报道的74例CSOM患者中纯厌氧菌检出阳性例数占阳性总例数的20.8%,需氧菌厌氧菌混合感染占阳性总例数的41.5%。厌氧菌中以革兰阳性球菌多见,占51.2%,其次为拟杆菌。耳真菌病发病率也较以往有明显升高。张秀秀等对238例CSOM及外耳道炎患者行鼓室内脓性分泌物或外耳道深部行细菌及霉菌培养,其中真菌占分离出病原菌的18.45%。Sternetal报道耳真菌病中80%~90%为曲霉菌、白色念珠菌、桔青霉菌。2一般疾病的属性2.1主动感染的细胞素、皮肤可以引起质量损害该菌致病性极强,可分泌多种毒素和酶,包括肠毒素、杀白细胞素、皮肤坏死毒素及凝固酶、透明质酸酶等,均可引起顽固性化脓性感染。它很容易产生耐药性,耐药机制为质粒介导的β-内酰胺酶和靶位青霉素结合蛋白(PBP)的改变。2.2固有与获得性多药耐药该菌为需氧或兼性厌氧菌,是一种多重耐药的革兰阴性杆菌,对多种抗菌药物表现出固有与获得性多药耐药。其耐药机制有以下途径:外膜低通透性、外膜蛋白D2的丢失、独特的药物主动外排系统、细菌生物膜、产生β-内酰胺酶和氨基糖苷类钝化酶、改变抗菌药物作用的靶位等。2.3外耳道植物感染其为兼性厌氧菌,为非呼吸道菌种,在中耳炎原发感染中,属极少见的致病菌,但当鼓膜穿孔后,可经外耳道侵入中耳,成为重要的继发感染菌,对鼓室及乳突的破坏力较强,可导致胆脂瘤和肉芽组织等病变,引起严重的颅内并发症。2.4口下颌厌氧菌的致病性CSOM常表现为需氧菌与厌氧菌混合感染。厌氧菌耐药机制的形成主要是产酶、细胞壁通透性改变、抗生素外排、线粒体突变和耐药基因传递等几种类型。有学者认为其致病机制是由于某种原因引起耳咽管堵塞,阻碍中耳与外界通气引流,使口咽部厌氧菌的移植增加。此外,某些厌氧菌在生长过程中可产生大量气体,压迫局部组织,减少血供,造成更好的厌氧环境,更有利于其繁殖。需氧菌与厌氧菌之间还存在协同作用,需氧菌消耗组织中的氧,降低局部氧化还原电势,并合成维生素等厌氧菌必需的生长因子,而厌氧菌的荚膜可保护需氧菌免遭白细胞吞噬,并有利于其在组织间扩散。2.5真菌感染的发生CSOM反复发作导致鼓室、鼓窦及乳突气房黏膜肿胀、引流不畅、局部pH值下降,促进了真菌感染的发生。Vennewaldetal报道了128例中耳真菌感染患者,认为炎症造成的中耳黏膜增生性病变有利于真菌在中耳的定植。此外,患者为促进干耳,常用糖皮质激素和抗生素混合的滴剂,也有利于真菌在中耳的定植。2.6土地细菌对csom的耐药谱随着抗生素的广泛应用,产超广谱β-内酰胺酶(ESBLS)菌株及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株感染所致CSOM的检出率也在增多。ESBLS菌株使细菌耐药性发生变化,其耐药谱更广。MRSA菌株是引起院内感染的重要病原菌,也是多重耐药菌。它们的出现会给治疗CSOM带来更大困难。3细菌生物膜的形成根据Donlanetal的定义,细菌生物膜是由细菌所产生的胞外多聚体被膜所包绕的固定的细菌群落。有学者认为先将菌属区分为有无生物膜,有利于对细菌耐药性的正确分析和抗菌药物的选择。生物膜被认为是持续性感染性疾病中产生耐药的重要因素。细菌生物膜的形成可以解释CSOM迁延不愈的特征。Michaeletal研究表明CSOM患者中耳黏膜生物膜的存在率要显著高于非CSOM的耳科病人。Choleetal对24例胆脂瘤标本及22例沙鼠胆脂瘤动物模型标本进行光镜和透射电镜观察,结果16例人胆脂瘤及21例动物模型的胆脂瘤角化物中发现有多糖基质包被细菌的生物膜结构。胆脂瘤角化物是细菌生物膜生长的良好环境,细菌生物膜理论可以很好地解释中耳胆脂瘤长期反复感染的临床特征。胆脂瘤中生物膜可刺激机体产生反应,例如生物膜内细菌可产生内毒素导致机体的炎症反应,当生物膜内细菌释放时可导致活动期的炎症,生物膜通过释放内毒素及刺激机体产生中间介质,导致慢性炎症及上皮增生,而这正是胆脂瘤疾病的特点。4合并用药或药物治疗恰当的药物治疗可起到控制感染,达到干耳的目的,为手术治疗起到铺垫作用。目前临床上较常用的抗生素滴耳液为喹诺酮类滴耳液,利福平滴耳液等。也有个别医院应用2%氯霉素甘油滴耳液,复方庆大霉素滴耳液、卡那霉素滴耳液、阿米卡星滴耳液等。但已有文献明确提出庆大霉素和妥布霉素具有前庭毒性,新霉素滴耳液、卡那霉素和阿米卡星等药物具有耳蜗毒性,可导致永久性听力下降,应用氨基糖苷类药物可出现耳聋、眩晕等并发症。因此临床上应禁用此类药物。若CSOM急性发作,出现了全身症状,应联合口服或静脉应用抗生素。全身用药虽然各临床医师用药习惯不同,但青霉素G、氨苄西林、红霉素、环丙沙星、头孢呋辛钠、头孢曲松、头孢西丁、头孢噻肟、阿莫西林/克拉维酸依然是临床常用抗生素,但某些患者的致病菌对这些抗生素均有较高的耐药性,例如金黄色葡萄球菌对先锋必和万古霉素敏感性为100%,而对青霉素、苯唑青霉素有较强的耐药性。但是药物治疗也有其适应证,单纯型CSOM可以药物治疗为主,但鼓室内存在真菌团块、肉芽或胆脂瘤则必须进行手术清除后行鼓室成形术,才有机会治愈。对迁延不愈,常规需氧菌培养阴性的CSOM应考虑厌氧菌、真菌感染的可能。有报道称对于需氧菌和厌氧菌混合感染,根据临床治疗效果加用抗厌氧菌药物甲硝唑联合抗感染,能取得干耳的良好效果。对CSOM真菌感染的患者,加用抗真菌药伊曲康唑治疗,也能取得干耳的效果。5csom的耐药趋势近年来,由于抗生素普遍应用甚至滥用,致使耐药菌株发生变化且厌氧菌、真菌检出率逐年增高,而CSOM患者多为经验用药,未能选用敏感抗生素进行治疗,是其久治不愈原因之一。因此对患者中耳分泌物作病原学检查及药敏分析有着重要意义,可以了解CSOM患者抗生素耐药状况,开发新的滴耳制剂,以及为临床研究提供更为科学和全面的病原学基础。对于久治不愈的CSOM患者作多种方法的细菌培养和药敏试验,可加强抗生素使用的针对性。有条件的医疗单位,对来诊患者尽可能做病原菌培养和药敏试验,尤其对抗菌治疗后流脓不止,或伴发结核病、糖尿病等消耗性疾病有机会性感染可能者更应如此。合理规范使用抗生素,既能缩短病程,减少并发症,又可减少耐药性产生,对于术后患者也可减少干耳时间,减少术后感染可能。实验室如能及时作出耐药菌株变迁和耐药率的统计,定期、系统监测医院细菌耐药动态,及时总结出每年细菌分离率的排序、细菌的耐药特征及耐药率等,将有助于累积对当前CSOM的病原谱和药物抗菌谱规律的认识。当无条件作中耳分泌物细菌培养和药物敏感试验,或在尚未得到检验报告之前,为临床提供经验用药的参考依据。6药物敏感试验即使有明确药物敏感,并且正确用药的患者,部分慢性单纯性中耳炎患者仍存在不能控制感染的现象。Karovetal报道根据抗菌谱进行局部和全身用药,仍有8.6%的患者无明显改善,而此现象在胆脂瘤型CSOM的患者的比例更是增加。这可能是由于体外检测药物的敏感性与在体的药物代谢存在一定的差异。对同一种致病菌、同一种药物敏感性各地的报道不尽相同,其可能的原因是不同地区的菌种可能有变异而产生