制药企业设备管理（GMP课件）

设备管理内容提要：GMP（2010年修订）第五章设备第一节概述第二节设备使用、清洁和维修管理第三节计量管理第四节制水设备管理12342010版GMP对设备管理规定设备管理制水系统持续性稳定性考察第五章设备共24条第一节原则第二节设计和安装第三节维护和维修第四节使用和清洁第五节校准子任务一：新版GMP对设备的描述GMP（2010年修订）第五章设备☞GMP（2010年修订）第五章设备第一节原则第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。第二节设计和安装第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。第三节维护和维修第七十九条设备的维护和维修不得影响产品质量。第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。第八十一条经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。第四节使用和清洁第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。♥第八十八条不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。第八十九条主要固定管道应当标明内容物名称和流向。第五节校准第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。第六节制药用水第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。一、设备管理概述设备管理包括选型设计、购入或加工、安装、调试、校准、运行、使用、检修、维护、保养、调拨，到鉴定、报废的全过程管理。

（一）设备管理组织管理组织管理职责

管理档案

子任务二：设备管理设备管理包括选型设计、购入或加工、安装、调试、校准、运行、使用、检修、维护、保养、调拨，到鉴定、报废的全过程管理。

♥☞设备管理组织管理组织管理职责

☞管理档案

☞设备管理原则

保障安全原则满足生产工艺原则保障生产原则方便操作和维护原则有利于洁净原则第一节概述

制定设备检查、维修、保养的项目和具体实施计划，包括维修保养职责、检查内容、保养方法、计划记录等。（1）定期对设备和系统检查，及时发现设备将要发生故障和隐患。确保设备无滴漏跑冒，设备经常处于完好状态，延长设备使用寿命；（2）除所有管道应根据管道内物料涂统一色标和物料流向标志；（3）对设备、仪器的使用，应制定标准操作规程，操作人员须经培训、考核合格者可上岗操作，要做好设备运行记录、交换记录；（4）制定设备清洗规程，记录并保存清洗过程及清洗后检查的有关数据；（5）制定计量管理规程。对生产、检验用的仪器、仪表、量器、衡器等制定校准程序及规定，制定校准计划，做好校准记录并保存；（6）负责对设备，特别是系统和关键设备的确认和验证；（7）生产用模具的采购、验收；保管、维护、发放及报废应制定相应管理规程；（8）建立机械设备、设施、常用的备品、备件管理规程，设备事故管理、设备调拨、报废管理规程。档案内容包括：（1）设备编号、设备名称、型号、规格、生产能力、生产厂家；（2）设备图纸、说明书、随机附件、易损件、验收文件、工具清单、等技术资料、装箱单、拆箱单。（3）安装位置、施工图；（4）运行记录、检修、维护、保养记录、设备改造记录；（5）验证记录；（6）事故记录；（7）对所有管线，特别是隐蔽工程，应绘制水、电、气（汽）、真空、冰盐水冷冻、空调、空气净化系统图。（三）设备管理原则保障安全原则满足生产工艺原则保障生产原则方便操作和维护原则有利于洁净原则设备的生命周期提出要求→设计→制造→采购→安装→调试→验收→验证→操作使用→设备的维护保养→定期的重验证→报废二、设备管理（一）设备的前期管理前期的区间提出要求→设计→制造→采购→安装→调试→验收→验证1.提出要求工艺要求GMP的要求安全与环保要求(EHS)设备对公用系统的要求:水，电，蒸汽，压缩空气技术参数确认(SpecificationQualification)相应的文件技术参数确认文件2.设计制造设计确认(DesignQualification)设计制造应符合生产工艺要求，易于清洗，消毒灭菌，便于生产操作，维修和保养，不易混淆相应的文件设计确认文件3.安装调试开箱验货安装前的准备安装确认(InstallationQualification)调试记录培训相应的文件开箱验货清单安装确认文件调试记录文件培训记录文件4.验收验证验收人员(工艺，工程，质量）验收相应的文件运行确认（OperationalQualification）性能确认（PerformanceQualification）（二）设备的后期管理后期的区间操作使用→设备的维护保养→定期的重验证→报废1、使用管理操作培训规范操作设备编号状态标志使用记录设备编号原则如下：（1）设备编号基本体现所属的使用部门；（2）用于同一剂型和规格的设备在编号中能体现统一性；（3）设备编号能表现集群型设备特点。设备使用记录包括：设备运行记录；设备周检；点检记录；设备润滑记录；设备维修保养记录；设备故障分析记录设备事故报告表等。1、使用管理操作培训规范操作设备编号状态标志使用记录运行中已清洁待清洁待维修维修中停用①有明确的清洗方法和清洗周期②有明确的关键设备的清洗验证方法③清洗过程及清洗后检查的有关数据要有记录并保存④无菌药品生产设备的清洗，尤其是直接触药品的部位和部件必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学的验证。经灭菌的设备应在3天内使用⑤某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、消毒和灭菌。设备设计应尽量采用自动化CIP（在线清洗）⑥同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非无菌产品时，至少每周或每生产3批后进行全面的清洗。（1）设备清洁规程应遵循的原则2、设备清洁1、有书面的标准操作程序，详细规定各种设备的清洁过程。2、有1个同品种不同批次间的清洁程序，也要有1个不同的换品种时的清洁程序。3、有清除水溶性残留物的程序，又有清除非水溶性残留物的程序，该书面规程应指出两者区别，并说明何时执行哪种程序4、清洁程序本身产生的任何残留物（洗涤剂、溶剂等）也应从设备中清除5、具有指导如何验证的规程。6、应事先准备好具体的书面验证方案。7、应根据方案进行验证并记录验证结果。注：FDA在《清洁程序验证检查指南》中要求（2）清洁方法的开发和设计①清洁方法的种类手工清洗（ManualCleaning）由操作人员用檫洗或用高压软管进行的清洗自动清洗（在线清洁，CleaningInPlace）由自动控制进行洗刷直至干燥的清洗半自动清洗结合以上两者的清洗过程

在线清洁的特点1.设备、容器、管道能够自动进行清洗；2.对容器采用喷林法清洁，对管道采用压力法清洁；3.极少的手工操作，重复性高。喷林球喷淋法清洁溶液分布在容器上部的25％-30％区域喷林球的覆盖率检查喷林球的覆盖率检查核黄素（维生素B2）覆盖测试检查法：把核黄素均匀涂布在设备内表面；干燥；按照预定的SOP启动CIP进行清洗；干燥；采用黑光灯检查；合格标准：无核黄素残留，在黑光灯检查下无荧光。清洁方法开发思路------

设备构筑要点了解设备的设计及材质，确认采用何种清洁方法检查设备设计，尤其是那些可能采用半自动或全自动在线清洗系统(CIP)的大型设备检查设备设计，是否使用不带球形阀门的卫生管道。当使用象原料药生产中常见的这种不卫生的球形阀门时，如何清洁。对于较大的系统，如使用长距离输送线或管道的系统，要检查流程图和管道示意图，以便识别阀门和书面清洁规程。管道与阀门应贴上标签，易于操作人员识别。有时，在图表和外观上未充分识别出阀门则可能导致错误的清洗操作。开发思路-----

把握污染特性开发思路---

把握清洗能界限

（3）设备清洁的标准清洁程序①要求应书面、详尽细致必须包括操作进行的顺序必须包括每一步骤的时间要求进行关键操作结果的记录设备的组合②SOP的内容明确责任人员操作人员在清洁过程中的防护设备的拆卸程度详细的清洁步骤清洁过程中的监控清洁的记录制定清洁规程要点1、时限规定：生产结束至清洗前的最长时间间隔2、系统拆卸3、预清洁4、清洁剂：名称、成分、规格5、清洁溶液：配制方法、浓度、溶液量、配制用水质量6、清洁方式和清洗工艺参数：时间、温度、流速，压力（CIP）及频次。7、消毒或灭菌：消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量8、装配：按说明书、示意图要求装配9、干燥：明确方式和参数10、检查：符合设定标准，包括目检11、贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。12、清洁工具的清洁清洁区的洁具（1）

不易脱落纤维和微粒。不得使用木质材料。（2）

要专区使用，不同洁净级别的区域不得混用。（3）

擦拭不同部位：直接接触药品容器具及设备内表面；天花板、墙面；地面的抹布应易于分辨。使用后应分别清洗、存放、管理。（4）

对擦及等与药品直接接触的应按容器具管理、存放。

③清洗介质的选择设备清洁常用的清洗介质有水和（非水）有机溶媒。设备表面的残余物可溶于水时应选择水作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或注射用水。用水做清洗介质的优点是无毒、无残留物，但对不锈钢表面可能有不良的影响，如生锈或腐蚀。当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时，可选择丙酮、二氯甲烷、庚烷等有机溶媒进行清洗。对于极性较大的残余物可选用能与水混溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚）或与水的混合物。环境保护、操作者的安全及费用问题是选用有机溶媒的限制因素。④清洗剂的选择根据将要去除的残留物选择清洗剂与材料相容的安全，无危害性的经济实惠的对环境无冲击的无毒的对去除微生物有效的本身非常容易去除低发泡的应该是控制的配方清洁剂的选择应由各制药企业根据自己的清洁目标，清洁限度、人力物力等条件决定。应选择处方已知且固定的清洁剂，并建立质量标准及检验规程，供应商还应提供清洁剂的安全性数据，以供确定清洁剂残余限量时参考。不宜采用一般家用清洁剂，因其成分复杂、质量波动较大且供应商不公布详细组份。使用这类清洁剂后，还会引起新的问题，即如何证明清洁剂的残留达到了标准?因此，应尽量选择组份简单、成分确切的清洁剂。根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。单组分清洁剂：单组分清洁剂是指仅用一种溶媒或一种助洁剂的水溶液。当使用单组分清洁剂可以达到设备的清洁要求时，应尽量选用，这样可以简化验证过程。酸、碱：调节清洗液的pH值，如NaOH、KOH、磷酸、柠檬酸、乙醇酸。螯合剂：与金属离子形成络合物，增加金属离子的溶解度常用的清洁剂可分为：单组分清洁剂复方清洁剂单组分清洁剂：助悬剂：使残余物悬浮在冲洗液中冲洗掉而不会沉积在设备的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。表面活性剂：有多种类型，其选择应用必须平衡多种因素。应避免使用高泡表面活性剂，以免增加漂洗的难度。氧化剂：有机化合物经氧化后形成小分子，更易溶解，常用的氧化剂有次氯酸钠等。酶：是由微生物产生的化学催化剂，对底物有选择性催化作用。清洁剂处方中常用的酶有蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶。多组分清洁剂：多组分清洁剂是指用一种以上的助洁剂组成的复方清洁剂。多数情况下，选用多组分清洁剂更符合清洁要求。绝大多数产品是由多种成分组成的，这些成分具有不同的化学性质，只有多种清洁机理的联合作用，才能彻底清除。多组分清洁剂有很大的灵活性，可对大部分残余物有清洁作用。碱性清洁剂最常用，对酸式盐、片剂赋形剂、蛋白质及发酵产品清洁效果最好，还可乳化某些脂肪、油脂等。酸性清洁剂对碱式盐、微粒、生物碱及某些糖的清洁效果较好。中性清洁剂多用于人工清洁以保证工人的安全，或在其它清洁剂对设备有腐蚀作用、对排水有pH值限度时选用。有机溶媒对碳氢化合物，如蜡、凡士林、油脂等的清洁效果较好。含酶清洁剂可根据底物不同选择不同的含酶清洁剂。含次氯酸盐的清洁剂可用于清除蛋白质沉积物。确定最难清洁物质确定最难清洁部位确定残留物限度相应的检测方法检验方法对于分析物是特定的检验方法必须经过验证以证明：合适的取样方法有效的检验方法⑤清洁合格标准从溶解的化学动力学角度评价最难清洁部位凡是死角、清洁剂不易接触的部位压力、流速迅速变化的部位配制系统中的充氮管、抽真空管等岔管处管径由小变大处容易吸附残留物的部位内表面不光滑处取样点包括各类最难清洁部位最难清洁部位分析方法客观能达到的能力如残留物浓度限度——百万分之十（10ppm，10×10-6）生物活性限度如最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000肉眼观察限度如不得有可见的残留物确定残留量限度由上一批产品在设备中的残留物全部溶解到下一批产品中的浓度限度简化最终淋洗水残留物浓度限度为10mg/kg设备内表面单位面积残留物限度（最差情况）可从残留物浓度限度推导计算高生物活性药物不适用1.残留物浓度限度—10ppm设：下批产品最小批生产量为M（kg）残留物总量最大为M×10×10-6（mg）设：设备总内表面积为SA（cm2）

设备内表面的单位面积残留物限度L＝10M/SA(mg/cm2)为确保安全，一般应除以安全因子FL＝10M/（SA·F）（mg/cm2）设安全因子F＝10最差情况下的表面残留物限度

L＝M/SA（mg/cm2）＝103M/SA（μg/cm2）残留物浓度限度推导计算残留物的分布并不均匀，可能存在于某些特殊表面特殊表面的残留物限度最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000高生物活性药物宜用本法确定限度最低日治疗剂量数据可由临床与动物试验的统计资料获得2.生物活性限度——MTDD的1/1000目检最简单，能直观、定性地评估清洁的程度

目检能发现低至1μg/cm2清洁规程要求在清洁完成后应检查不得有可见的残留物定量标准的补充3.肉眼观察限度——不得有可见的残留物残留溶剂指南将溶剂分为3个级别一级溶剂—由于毒性或危害环境等原因应避免在制药生产中使用的溶剂二级溶剂—为可能有神经毒性或致畸等不可逆转性毒性并怀疑有其他明显可逆转毒性的溶剂三级溶剂—具有潜在低毒性的溶剂，在无法避免时，可作为清洁剂，在下批生产中允许的溶剂残留浓度不得超过初始浓度的0.5%残留溶剂的限度标准三级溶剂乙酸甲酸丙酮乙醇乙酸甲酯甲酸乙酯乙酸异丙酯1-丙醇乙酸乙酯四氢呋喃乙酸乙酯乙酸丙酯3.设备的维护保养设备维修标准操作规程设备维修计划设备维修后必要时要做验证设备维修要有记录相应的文件设备维护、保养规程设备维护、保养记录生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。4.仪表的校正、校验仪表档案仪表类别(关键类工艺类参照类)仪表定期校验 校验周期根据类别校验报告存档仪表损坏更换仪表超出误差范围相应的文件仪表校正规程仪表校正记录5.制药设备的计算机管理系统设备的档案管理设备的预维修管理备品、备件的管理设备润滑管理工时、工种、费用管理员工培训管理计算机管理系统要验证相应的文件计算机管理系统操作规程计算机管理系统验证文件6.设备的重验证及报废设备重验证(见设备验证)设备报废申请审核批准(验证委员会的签字)（一）计量相关概念计量实现单位统一、量值准确可靠的活动。测量通过实验获得并可合理赋予某一个或多量值的过程。量值用数和参数对象一起表示量的大小。量现象、物体或物质的特性，其大小可用一个数和一个参照对象表示。量的真值与量的定义一致的量值，简称真值。三、计量管理计量器具：即仪器，是指一个或多个辅助设备组合，用于进行测量的装置。也叫测量仪器。注：①一台可单独使用的测量仪器是一个测量系统。②测量仪器可以是指示式测量仪器，也可以是实物量具。②计量管理对象包括计量器具、计量仪表计量仪表：即指示式测量仪器也叫仪表，是提供带有被测量值信息的输出信号的测量仪器。例如：电压表、测微仪、温度计、电子天平。当前所有仪器与仪表均指用于计量之用的仪器。（二）计量管理内容计量器具管理计量器具管理的内容包括：选配、验收、纳管、使用、周期校准、维修、报废。选配验收纳管

确认测量和监视对象所需的质量特性，根据质量特性要求选购适宜的测量仪器。要符合技术性、测量性和经济性三方面的要求。验收测量仪器，主要包括：仪器名称、规格型号、量程、分辨率、外观等，进行使用前的校准，必要时由使用部门先行安装、调试。纳管就是将购入仪器仪表由专门机构集中管理，包括：编号；登记；标识校准状态；建立维修履历；必要时，编制测量仪器操作说明书。使用仪器仪表在使用和运行过程中要做到：（1）落实责任制。（2）严格执行操作说明书，对使用者应进行培训、考核并正确操作。（3）定期维护，维护应在仪器仪表活动部位加润滑油，及时清扫污秽，定期上防锈油，日常点检等。（4）避免不当的调整。（5）防止搬运、储存时防止损坏或失效。（6）保持仪器仪表适合的环境条件。环境条件是影响测量结果的重要因素，可根据测量设备制造商提供的说明书，配备适合的环境条件，通常包括：温度、湿度；温度变化；照明；振动；灰尘；清洁度；电磁干扰等等。（7）按期送交校准。使用部门责任者应根据仪器上的校准标签，在校准到期前一个月通知管理部门；使用部门和测量仪器管理部门应共同处理好测量仪器校准时期测量问题。如：备用测量仪器，借用测量仪器，但均应保证测量仪器是合格的。（8）定期进行测量不确定度或误差分析。（三）校准管理内容包括：校准周期、校准规程、校准环境、校准记录与报告、不合格校准结果的处理。校准周期校准规程溯源链校准标准校准人员校准方法校准环境校准记录与报告校准结果与不合格的处理（四）检定管理法律依据检定管理分类

根据程序和法律分类强制检定非强制检定依照其目的和性质分类首次检定后续检定使用中检验周期检定仲裁检定表校准与检定对比项目校准检定行为自愿强制内容确定量值误差计量特性进行全面的评定，确定合法性依据校准规程检定规程结论误差数据确定合格报告校准报告检定合格证书、不合格报告一、制药用水用水概念与分类制药用水通常指药品生产工艺中使用并符合相应标准的水。GMP规定工艺用水通常分为三类：饮用水、纯化水和注射用水。饮用水纯化水注射用水子任务三：制药用水系统表纯化水、注射用水与无菌注射用水对比对比项目纯化水注射用水灭菌注射用水来源蒸馏、离子交换、反渗透等方法制得纯化水经蒸馏所得由注射用水灭菌制得性状无色澄明液体，无臭，无味无色澄明液体，无臭，无味①按注射用水项下检验符合规定；②符合注射剂项下〔《中国药典》（2010年版二部）〕附录ⅠB规定三菌：细菌、霉菌、酵母菌pH符合规定5.0～7.0氨≤3.00×10-6g/100ml≤2.00×10-6g/100ml硝酸盐≤6.00×10-6g/100ml≤6.00×10-6g/100ml亚硝酸盐≤2.00×10-6g/100ml≤2.00×10-6g/100ml重金属≤1.00×10-6g/100ml≤1.00×10-6g/100ml易氧化物符合规定符合规定细菌内毒素无要求≤0．25EU/ml三菌总数≤100个/ml≤100个/ml应用范围非无菌药品生产最终灭菌无菌药品非最终灭菌注射剂《药品生产质量管理规范》2010版：第九十六条制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。第一百条应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。附录1第五十条无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。附录2：原料药第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。附录5：中药制剂第三十三条中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。二、GMP对制药用水的要求

-水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。

-水处理设备的运行不得超出其设计能力。-应定期清洗,并对清洗效果进行验证。

-纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。-结构设计应简单、可靠、拆装简便。

-为便于拆装、更换、清洗零件,执行机构的设计尽量。

-应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。-纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。-应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道,必要时包含其他供水管道，并有相关记录。-SOP还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。水系统运行控制标准警戒水平水系统污染微生物的某一水平表明水系统有偏离正常运行条件的趋势纠偏限度水系统污染微生物的某一限度饮用水好氧菌总数＜500个/ml纯化水好氧菌总数＜100个/ml注射用水好氧菌总数＜10个/ml

设立运行控制标准的目的用于系统的监控不允许水系统在持续超过纠偏限度条件下运行仅用于系统的监控，不是判断产品合格与否的标准三、制药用水制备系统设计（一）处理对象电解质有机物颗粒物质微生物溶解气体氮气氧气二氧化碳氯气硫化氢氨一氧化碳离子交换法电渗析法反渗透法他方法（二）纯化水制备系统纯化水制备方法工艺用水处理技术处理技术悬浮物有机物离子微粒微生物热原凝聚沉淀+

++砂过滤+

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+筒式过滤+

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+反渗透（RO）+

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+离子交换+

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+紫外线杀菌++

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+膜过滤（MF）+

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++超过滤（UF）+

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+多效蒸馏+

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+生产纯化水设备两个基本组成-预处理部分：目的：除原水中的颗粒、悬浮物、胶体、微生物、硬度、余氯和臭味等。常用设备：机械(砂)过滤器、软化器、活性炭过滤器、超滤设备-纯化部分：目的：进一步去除微生物、内毒素、无机物、有机物。常用设备：两级RO或RO+EDI1、预先处理系统预处理系统包括：（1）源水系统（饮用水管道、源水箱）（2）多介质过滤器（去除杂质、悬浮物）（3）全自动软水系统（去除金属离子，软化水质）（4）活性碳过滤器（吸附杂质、微生物）只有经过预处理后的软水才能进入一级反渗透系统预处理系统设计依据需要重点关注原水水质、工艺用水水质；原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四季的水质检测报告；因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的掌握原水质量变化的趋势。（1）源水系统（饮用水管道、源水箱）水质要求：必须符合饮用水标准定期（每月）向自来水公司索要水质量检验报告制定内控标准，定期检验（每月）现场检查主要控制指标（硬度、酸碱度）严格意义上讲，源水应看作制药原料对待，我们对所使用的饮用水要准确掌握其情况，但又别无选择。要求质量部门对源水制定内控质量标准，并定期检查（每月）（2）多介质过滤器

原理：以成层状的无烟煤、砂、细碎石、锰砂、多孔陶瓷或其他材料为床层，组成，通过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统的影响。注：锰砂主要去除水中的二价铁离子。

特点：去除大颗粒悬浮物，满足深层净化的水质要求。滤料经过反洗可多次使用，使用寿命长等。范围：水处理除浊、软化水、电渗析、反渗透的预处理，也可用于地表水、地下水的除泥沙等。类型：可分为手动型和全自动型。按罐体材质可分为玻璃钢罐、碳钢罐、不锈钢罐，罐内壁可做内涂环氧涂层或衬胶防腐。多介质过滤器控制措施①工作的重点是多介质过滤器的过滤效果②进口压力、出口压力、压差（Psi）：这些指标能显示过滤器的性能情况。如果指标显示过滤性能下降，则应进行清洗。③清洗（反洗）清洗条件：压差≥±0.13MPa或5－7天清洗要求：10min另，每日操作时要进行10min正洗。多介质过滤器风险点风险点1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度；风险点2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的污染负荷较大，影响处理效果控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂，采用直流凝聚方式（吸附、中和、表面接触），使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除。注：添加絮凝剂需要注意原水的PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的形成。1.坚硬的砂2.细碎石榴石3.支撑石子机械过滤器质量部检查重点：①现场查看多介质过滤器性能指标；②现场检查是否定期如实填写操作记录（纯化水制备操作记录）③检查是否按规定进行清洗（压差及周期）并填写清洗记录，包括每日的正洗。过滤的目的：进一步吸附杂质、微生物；除去有机物；除去氯风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大量的有机物，导致微生物大量繁殖，从而影响预处理水质；质量部检查重点：

每日的正洗记录：无特殊情况，每日操作时进行10min正洗活性碳更换时的记录类型：可分为手动型和全自动型。按罐体材质可分为玻璃钢罐、碳钢罐、不锈钢罐，罐内壁可做内涂环氧涂层或衬胶防腐。消毒：可在线消毒（巴斯德消毒、蒸汽消毒）（3）活性碳过滤器活性炭:以煤，木炭或果核为原料以焦油为粘合剂制成颗粒状吸附过滤材料。炭滤对下游设备的影响当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒，树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性；同时余氯对下游的RO膜、树脂会产生氧化作用；由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系统从此处以后，应避免盲管、死水段存在；下游水处理设备必须具备微生物控制措施（清洗、消毒）。（4）软化器（去除金属离子，软化水质）本系统的目的：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使反渗透膜的使用寿命缩短。软化原理：依靠酸性离子交换树脂现场操作过程中要求：对软化器出口水质硬度情况进行检查（制水过程中每20min进行一次），并记入纯化水操作记录。每日预洗5min质量部检查重点：现场取水检查硬度；查看记录，看是否按规定进行硬度检查，并如实记录；现场检查是否按规定进行清洗（周期15－20工作日）并填写清洗记录（制水站化学清洗记录）离子交换树脂阳离子交换树脂：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）Na+

阴离子交换树脂：氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：Cl-离子交换树脂的类型我国医药生产中，常用的树脂有两种:732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂离子交换柱的结构产水量为5m3/h以下时，柱高与柱径之比为5—10：1；产水量较大时，柱高与柱径之比为2—5：1；离子交换柱的运行操作包括制水、反洗、再生、正洗等四个步骤。（5）保安过滤器（前置、终端）

膜孔径为3μm的保安过滤器原水进入除盐设备前的最后一道处理工艺防止上道过滤工序泄漏前置保安过滤器、终端保安过滤器、精虑器共三个终端保安过滤器纯水箱有水但供水不足或系统微生产指标达清洗变化进行查找原因时进行清洗，纯化水冲洗，75％乙醇浸泡30分钟，晾干清洗后达不到要求给予更换精细过滤器清洗半渗透膜前、后必须进行清洗纯化水冲洗，75％乙醇浸泡30分钟，晾干清洗后达不到要求给予更换前保安过滤器至少1次/2月纯化水冲洗，纯化水浸泡30min，晾干滤芯更换照各自滤芯清洗要求清洗后更换清洗条件方法电渗析法：是一种利用电能来进行的膜分离技术，这种设备是在外加直流电场的作用下，利用阴离子交换膜和阳离子交换膜的选择透过性，使溶液中的阴阳离子发生迁移而分离，从而达到除盐或浓缩的过程。2、电渗析法（EDR）注：①当原水含盐量高达3000mg/L时，离子交换法不宜制纯化水，但可采用电渗析法处理。②这种设备由于其能耗低、产水量大、脱盐率高、稳定性强等特点。③广泛应用于医药、电子、化工、食品、硬水软化、海水淡化等方面。我国始于50年代。

3、RO系统RO系统包括：一级反渗透中间水箱pH调节系统二级反渗透保安过滤器（前置、终端）清洗系统监控系统脱盐效果在除盐设备中性价比最高。反渗透法制备纯水技术是60年代发展起来的新技术。由于它操作工艺简单，除盐和除热源效率高，又比较经济。《美国药典》从19版开始收载此法，为制备注射用水的法定方法之一。

（1）反渗透分离对象无机盐离子相对分子质量为200以上的有机物细菌和热原（2）反渗透膜种类醋酸纤维素膜透水量大、除盐率高，但不耐微生物侵蚀芳香聚酰胺膜机械强度好，但膜易堵塞，性能衰减快。项目醋酸纤维素膜污染指数(FI)＜4水温（℃）15～35pH5～6运行压力＜2.20MPa耗氧量（高锰酸钾法）＜1.5mg/L游离氯（Cl-）0.2～1mg/L含铁量＜0.05mg/L（3）反渗透运行的条件：①必须有一种高选择性和高透水性的半透膜存在；②操作压力必须大于溶液的渗透压，即需选择适当的高压泵；（4）反渗透系统设计一级反渗透装置能除去90％～95％的一价离子、98％～99％的二价离子能除去微生物和病毒但除去氯离子的能力达不到药典要求二级反渗透装置除去氯离子彻底除尽分子量大于300的有机物，故可除去热原一级反渗透一级反渗透后，产生得到一级纯水，进入中间水箱暂存。其电导率必须≤10us/cm，否则不能进入二级反渗透系统。电导率达不到要求，需要使用pH调节系统，用0.06％NaOH进行调节。质量部检查重点：①现场检查一级纯水在线指标（参数附后），重点检查电导率；②NaOH药液配制(100L纯化水60gNaOH),pH值调节系统投配药记录药液用完后，药箱必须用纯化水清洗三次（制水站清洁记录），并重新配制药液后备用。③天平使用及较正情况、配药过程考核④中间水箱清洗（15日一次，或停产前，排空水，用一级纯水冲洗2次，制水站清洁记录）二级反渗透合格的一级纯水