药物基因组学和心血管药物发现

药物基因组学和心血管药物发现1.概述药物基因组学（pharmacogenomics）是研究个体遗传特性对药物反应影响的一门科学。它来源于药理学和基因组学两个名词，因此，反映药学与遗传学之间的相互作用。用于研究基因变异所致的不同患者对同一药物的不同反应，并在此基础上研制新的药物和新的用药方法。1.1药物基因组学的概念及意义

药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性（polymorphism）提出的，它通过研究病人对药物的反应如何受基因影响，而解决为什么不同的病人对同一种药物有不同反应这一临床难题。药物基因组学研究的内容主要是：研究药物代谢酶基因多态性、药物受体基因多态性、药物转运蛋白基因多态性与药效学、药代动力学、药物安全性之间的关系。药物基因组学使按照个体需要制造出适应每个人遗传特性的药物成为可能。它将传统药学与基因、蛋白和单核苷酸多态性相关知识结合与一体，研究重点是基因多态性与药物作用之间的关系。1.2药物基因组学的研究内容构建全基因组多态性图谱。发现疾病和药物反应表型差异与基因多态性的统计学上的关联性。

根据基因多态性和患者表型进行疾病易感性和药物反应分类。在临床上针对易感人群进行疾病防治。1.3药物基因组学的研究方法生产更有效的药物:制药公司根据与基因和疾病相关的蛋白、酶和核苷酸分子制造药物。这将加速药物的发现，生产出对疾病更具有靶向性的药物。治疗开始就选用更好、更安全的药物:与标准的药物试验方法不同，医生从开始就能够分析患者的遗传特性选择最合适的药物。不仅能发现有效药物，而且，能缩短筛选有效药物时间、增加药物的安全性、减少药物的副作用。准确的确定用药剂量:目前根据体重、年龄确定药物剂量的方法将被根据个人的遗传特性—药物在机体的代谢的过程和时间确定药物剂量而取代。这将最大限度发挥药物的治疗价值减少药物的剂量。

1.4药物基因组学的优越性早期筛查疾病:了解一个人的遗传编码将能使其在幼年时就采取适合自己的生活方式和生活环境，避免或减少遗传疾病的严重程度。另外，了解疾病的易感性可以监测疾病发生发展的过程，在最合适的时间进行治疗取得最大疗效。

生产更有效、更安全的疫苗:利用遗传物质DNA或RNA制成的疫苗，具有现有疫苗的所有益处而无其所有的危险性。其能够激活免疫系统但不会引起感染，而且便宜、稳定、容易保存。1.4药物基因组学的优越性

改进药物发现及其审批过程:制药公司将更容易应用基因靶标发现治疗药物。过去失败的药物作为候选可以重新作为适合少数患者的用药。由于试验是在特异性遗传性状的人群中进行，因此可以最大限度地提高成功率，将加速药物的审批过程。同时减低临床药物试验的费用和危险性。减少总医疗费用:通过减少药物的副作用，减少不合适药物的临床试验的次数，缩短药物的审批时间，缩短患者的用药时间，减少筛选有效药物的种类，减少疾病对人体的危害和增加药物靶标的可能范围，从而减少医疗费用。1.4药物基因组学的优越性心血管病药物基因组学的目标是引导心血管药物的发展和选择达到理想的治疗效果同时减少毒副作用。2.心血管病药物基因组学药物动力学机制在决定个体对抗高血压药物应答变化中的重要作用现在已被广泛使用。例如剂量-效应关系对现代抗高血压药物来说意义较大。鉴定影响血压应答药效学决定簇的基因已经是人们的主要兴趣。应用候选基因和基因组扫描方法已在这方面取得一些进展。2.1心血管药物基因组学与高血压治疗2.1心血管药物基因组学与高血压治疗

α-内收蛋白基因:内收蛋白基因是肌动蛋白-膜收缩蛋白组合的α/β异二聚体蛋白，参与信号转导。有人对法国人和意大利人两个人群进行了三方面的研究：1）在法国人中利用微卫星技术应用同胞对连锁分析，发现α-内收蛋白基因位点与原发性高血压有显著连锁关系。2）法国人和意大利人两个人群进行病例—对照研究，发现在高血压患者中的460Trp突变频率明显高于正常血压者（意大利人P=0.009，法国人=0.01），将数据汇集统计学处理发现，等位基因频率与高血压仍显著相关（P=0.0003），说明无国家间差异。携带1个或1个以上突变等位基因的人患高血压的风险明显高于不携带突变基因的人，归因危险度很大，从汇集后的数据中得到的人群归因危险度（PAR）为18%。3)在高血压患者中进行的急性盐敏感试验中，发现携带1个突变等位基因患者对钠平衡的改变有更高的敏感性，且血浆呈低肾素活性。突变的纯合子也表现同样的性质。在用双氢克尿噻进行长达2个月的利尿治疗中，杂合型高血压患者平均动脉压的下降较野生型明显。提示α-内收蛋白与盐敏感性原发性高血压相关联。2.1心血管药物基因组学与高血压治疗肾素-血管紧张素系统(RAA)基因携带α-内收蛋白Trp460杂合突变的高血压患者的血浆平均肾素活性低于Trp460纯合突变患者，低肾素性高血压患者对利尿疗法的敏感性明显高于正常或高肾素性高血压，利尿剂的抗高血压作用与肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统的调节活性程度呈负相关，推测该系统基因可用于预测血压的变化。有研究显示，血压对饮食摄入钠的应答与编码血管紧张素原和血管紧张素转换酶(ACE)基因相关，基因变异与限制钠摄入后的血压恢复密切相关。2.1心血管药物基因组学与高血压治疗RAS系统的活性及相继的血管紧张素II的活性在正常生理功能和心脏病和肾脏病的进展方面均起着重要的作用。血管紧张素II的活性受AT-1受体的调节，包括血管收缩、加压反应、肾小管钠离子转运和醛固酮分泌。RAA基因多态性被认为是决定原发性高血压预后的遗传基础。血管紧张素原(AGT)，血管紧张素I－转换酶(ACE)和血管紧张素II1型受体(AT-1)与抗