现代免疫学基础及进展：自身免疫与自身免疫疾病1

自身免疫与自身免疫疾病Autoimmunity&AutoimmuneDiseases

自身-非己分辩的失衡和疾病的发生自身免疫是机体免疫系统对宿主自身产生抗原的自限性免疫应答(生理性)，正常情况下不对机体产生伤害。自身免疫病是机体免疫系统对宿主自身抗原产生免疫应答(病理性)，造成组织或器官损伤而导致的疾病状态。自身免疫病自身免疫应答产物超敏反应类型

病损特征肺肾综合症抗肾小球、肺泡基底膜IV胶原抗体II肾小球肾炎，伴蛋白尿、肺出血溶血性贫血抗红细胞膜蛋白抗体II溶血自身免疫性血小板减少性紫癜抗血小板膜蛋白抗体，如gpIIb/IIIa抗体II血小板破坏，减少重症肌无力抗神经肌接头处乙酰胆碱受体的抗体和自身致敏淋巴细胞II,IV乙酰胆碱受体破坏,神经冲动传递低下，肌无力类风湿性关节炎抗IgG抗体（类风湿因子）抗HSP致敏淋巴细胞？II,IV(?)关节炎症统性红斑狼疮抗DNA、核蛋白、各种血细胞膜抗原等抗体II,III血细胞减数,多部位(肾、关节、血管）炎症多发性硬化症抗髓鞘碱性蛋白之自身致敏T细胞IV脑脊髓炎症自身免疫性甲状腺炎抗甲状腺滤泡上皮细胞之致敏T细胞IV甲状腺炎甲状腺功能亢进抗TSH受体抗体其它甲状腺细胞分泌甲状腺素增加自身免疫应答产物造成病理损伤的机制胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)系统性红斑狼疮(SLE)类风湿关节炎(RA)二、常见自身免疫病举例胰岛素依赖性糖尿病

胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)又称I型糖尿病，是自身免疫反应损伤胰岛

细胞的结果，自身免疫细胞识别的靶抗原包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶和胰岛

细胞膜蛋白等。患者胰岛内有大量淋巴细胞浸润，胰岛

细胞表面表达HLAII类分子。此外在患者体内能测到抗胰岛素和抗胰岛

细胞的自身抗体。自身抗体不同患者的抗核抗体的特异性不同，所显示的核型亦不同。用患者血清做一抗，FITC标记的羊抗人IgG作二抗，在荧光显微镜下观察。

SLE是自身免介导的以慢性免疫性炎症为突出表现的系统性自身免疫病，是典型的抗体介导的自身免疫病。SLE的血液检查异常主要体现在抗核抗体谱（ANAs）方面以及抗原-抗体复合物。ANAs包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。其中，抗双链DNA抗体和抗Sm抗体对SLE的诊断特异性最高。

系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)

RA是以慢性进行性关节滑膜以及关节软骨坏损为特征的炎症性疾病，患病早期，关节肿胀、疼痛并伴有功能障碍。最典型的关节表现为晨僵、对称性小关节疼痛、肿胀及压痛，在易受摩擦的骨突起部位可见类风湿结节，最终发展为关节破坏和畸形。RA患者血清中可出现多种自身抗体。除传统的类风湿因子外，还有抗核周因子、抗角蛋白抗体、抗瓜氨酸多肽抗体、Ⅱ型胶原抗体及抗RA33/36抗体等。

类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）一、糖皮质激素二、免疫抑制剂三、免疫净化四、免疫及生物制剂自身免疫病的治疗原则

ProductionofIL-4isdefectiveinthenon-obese(NOD}mouse(1)anddiabetes-proneBBrat(2);thediseasecanbecorrectedbyinjectionofthecytokine.ThesameistruefortheproductionofTNFabytheNZBxWlupusmouse(3).RheumatoidarthritispatientshaveapoorhypothalamieresponsetoIL-1andIL-614).Thehypothalamic-pituitaryaxisisdefectiveintheObesestrainchickenandintheLewisratwhichispronetothedevelopmentofFreund'sadjuvantmediatedexperimentalautoimmunedisease(5).CRH=corticotrophinreleasinghormone;M=macrophage.一、糖皮质激素（glucocorticoids）Immunosupressionwithdrugs二、免疫抑制剂

三、免疫净化

免疫净化（Immunoablation）疗法，主要包括血浆置换、双重滤过血浆净化、冷却滤过法、免疫吸附血浆净化和细胞净化等技术。该技术利用离心分离、膜分离或吸附分离的技术去除血循环中异常的抗体、循环免疫复合物、补体、炎性介质等病理成分，或淋巴细胞、中性粒细胞等免疫细胞，达到治疗疾病的目的。

T细胞受体多肽及T细胞疫苗针对细胞因子的免疫治疗针对细胞粘附分子的免疫治疗淋巴细胞表面分子抗体经口服耐受基因治疗免疫球蛋白造血干细胞移植四、免疫及生物制剂ImmunointerventioninautoimmunediseasesMonoclonalantibodiesusedtoinduceimmunosuppressionthatarecurrentlyapprovedforuseinhumans.Newtherapeuticagentsorhumanautoimmunity.Theimmunosuppressiveagentscanactinoneofthreegeneralways.First(red),theycanactbydepletingcellsfrominflammatorysites,orcauseglobalcell-specificdepletion,orblockintegrininteractions,therebyinhibitinglymphocytetrafficking.Second(blue),agentsmayblockspecificcellularinteractionsorinhibitvariousco-stimulatorypathways.Third(green),agentsmaytargettheterminaleffectormechanisms,suchastheneutralizationofvariouspro-inflammatorycytokines.抗感染免疫

ImmunitytoInfectiousDiseases

抗感染免疫概述抗感染固有性免疫抗感染适应性免疫胞内病原体的感染免疫胞外病原体的感染免疫病原体逃逸抗感染免疫的机制抗感染免疫概述一、病原体的分类二、抗感染免疫的类型和结局

抗感染免疫是机体免疫系统识别和清除病原体的一系列生理性防御机制。病原体在侵入机体形成感染的同时，也触发了免疫系统并使之产生一系列的免疫防御应答。Comparativesizeofvariousparasites*Viroids;Prions一、病原体的分类

引起感染的病原(pathogens)，主要分为寄生虫和微生物两大类。细菌

原核细胞型微生物。环状裸DNA构成原始核，细胞器不完善。细菌是常见的感染性病原体，引起人类及动物多种常见感染性疾病。细菌主要分为胞内感染菌和胞外感染菌，两者的感染机制和抗感染免疫性质截然不同。真菌真核细胞型微生物。有典型的细胞核和完整的细胞器。分为单细胞真菌和多细胞真菌（霉菌）病毒

非细胞型微生物，无自主复制能力，依赖宿主细胞进行繁殖。包括通常概念的病毒和类病毒(viroids)、朊病毒（prion）等亚病毒(subvirus)。病毒由结构蛋白质包裹DNA或RNA基因组形成病毒颗粒(virions)。当前全球危害最为严重的感染性疾病如AIDS、慢性乙肝、禽流感、SARS和猪流感分别由HIV、HBV、AH5N1、SARS-CoV和S-OIV病毒感染导致。

类病毒则仅含有单链环状RNA分子，不编码蛋白质，主要感染植物，引起马铃薯、柑橘等植物病害。朊病毒为一类特殊的感染微生物(infectiousproteins)，其组成只有蛋白质，没有核酸，其感染机制尚未完全明晰，经数十年潜伏感染，导致慢性进行性致死性中枢神经系统海绵样病变疾病，如人类库鲁病（kuru）、克雅病（CJD）和动物的羊瘙痒症（scrapie）、疯牛病等。0-4h4-96h>96h

固有免疫适应性免疫即刻应答早期应答后期应答免疫记忆病原体水平病原体入侵病原体清除固有免疫缺陷PMN－M－适应性免疫缺陷PMN＋M＋T/B－正常个体感染持续时间病原体水平抗感染免疫应答的时相A.免疫应答按照发生时相先后分为固有免疫和适应性免疫。感染出现0～4小时，机体已存在的溶菌酶、抗菌肽和吞噬细胞等发挥即刻抗感染功能；4～96小时，固有免疫细胞通过PRR识别病原体PAMP，分泌抗感染效应分子和炎性细胞因子，同时DC等进行抗原提呈直接启动随后的适应性免疫。适应性免疫由B细胞和T细胞介导，是清除感染的决定性力量。其中记忆细胞的产生可长期维持对病原体的记忆性应答。B.当适应性免疫如T细胞缺陷时可导致慢性感染；而当缺陷涉及固有免疫分子或细胞如多形核白细胞和巨噬细胞时，机体可因病原体急剧感染而死亡。AB二、抗感染免疫的类型和结局1.固有性免疫2.适应性免疫3.抗感染免疫的结局抗感染固有性免疫一、抗感染固有免疫的主要组成1.皮肤黏膜和屏障2.固有免疫分子3.参与固有免疫的细胞二、抗感染固有免疫的分子识别1.不同PRR对不同病原体成分的识别2.固有性的抗感染效应三、固有性抗感染免疫的意义一、抗感染固有免疫的主要组成固有免疫受体PRR对PAMP的识别A.固有免疫PRR受体主要包括位于胞膜的TLR和位于胞浆的游离PRR如RIG-I,MDA5,NOD等。其中，TLR1,2,4,5,6,10位于细胞膜表面，TLR3,7,8,9位于胞浆内体膜表面。B.不同PRR分别识别不同病原体来源的PAMP。TLR:Toll样受体;RLR:RIG样受体;NLR:NOD样受体;MDP:胞壁酰二肽;GP:糖蛋白;LP:脂蛋白;porin:膜孔蛋白。TLR2,4TLR9TLR3,7/8TLR9TLR2TLR9TLR2TLR4TLR5TLR2TLR4RIG-I/MDA-5NALP3DALP3NALP3NOD2NALP3NOD2DAIDAI/AIM2DAI/AIM2

TLR

RLR

NLR

DNA

感受器

病毒G+菌G-菌真菌GPDNARNADNALPPGLTADNAporinPGLPS

聚糖甘露糖鞭毛酵母多糖ABPAMPTLR

1,2,4,5,6,10dsRNA,ssRNA，CpG,dsDNATLR

3,7,8,9RIG-IMDA-5DAIAIM2NODdsRNAMDPdsDNA二、抗感染固有免疫的分子识别

NLR成员NOD2和NLRP3介导的信号转导Casp1:半胱天冬蛋白酶1;MDP:胞壁酰二肽。余各结构域名称含义见图8-15图注。NOD2NF-

BIL-1/IL-18前体MDPMDP吞噬溶酶体吞噬细胞CARDIL-1/IL-18炎症小体Casp1p65p50p65p50NLRP3ASCRICKTAK1LRRCasp1NBDPYDLRRNBDCARDRIP2PYDCARD细菌感染促炎症基因转录

RLR感知胞质中病毒成份的机制并与TLR3的作用相比较属于RLR的RIG-1和MDA-5以其解旋酶结构域识别胞质中的病毒产物3磷酸RNA或dsRNA

(未画出)，然后通过效应结构域CARD与位于腺粒体外膜的衔接蛋白分子MVAS的CARD结构域同型互作使之二聚化，启动两条信号途径：一是通过TRADD/FADD活化NF-

B，激活促炎症基因；二是通过TRAF6及TBK1，使干扰素调节因子IRF-3和IRF-7磷酸化，形成同源或异源二聚体，转位后激活I型干扰素基因，产生抗病毒效应。整个作用途径与内体中识别dsRNA的TLR3所启动的两条信号途径及产生的抗病毒机制十分相似。IPS:干扰素启动子刺激因子；TBK:TANK结合激酶;TRAF:TNF受体相关因子;RIP:受体相互作用蛋白。余见前面图图注。p65p50促炎症细胞因子促炎症细胞因子I型干扰素内体CARDdsRNATRIFRIP1TRAF6TBK1NF-

BNF-

BIRF-3IRF-7

P

P

P

P

P

Pp65p50解旋酶TLR3腺粒体三磷酸RNARIG-IMDA-5IPS1TRAF6TRADDFADD病毒病毒参见图16-3

抗感染固有免疫对于适应性免疫的启动和调节固有免疫细胞（如巨噬细胞和DC）通过吞噬病原体，将其降解为抗原肽，形成肽-MHC复合物（pMHC），提呈于细胞表面，为T细胞激活提供第一信号。同时，固有免疫细胞通过PRR识别病原体来源PAMP后，启动相应信号转导，激活各种基因，上调共刺激分子（如B7和CD40）的表达，提供T细胞激活的第二信号。激活的基因还包括分泌抗感染效应分子（I型干扰素）和促炎症因子（如IL-6、IL-12）。其中不同细胞因子组合（包括参与固有免疫的嗜碱粒细胞分泌IL-4），对CD4T细胞分化为不同的亚群（Th1,Th2,Th17,Treg）十分关键，从而调节了适应性免疫应答的类型。而Th又决定对TD抗原的抗体应答及CD8CTL细胞的效应，反过来影响抗感染的结局。Th0Th1Th2Th17Treg固有免疫细胞TLR病原体共刺激分子及受体pMHC-TCR抗原提呈基因激活Ck固有性抗感染免疫的意义①抗病原体感染的第一道防线。②加工递呈病原体抗原，启动适应性免疫。③调节适应性抗感染免疫。

抗感染适应性免疫一、适应性抗感染免疫的诱生二、抗感染体液免疫及其效应机制三、抗感染细胞免疫应答及其效应机制四、抗感染黏膜免疫应答及其机制五、抗感染免疫的记忆反应一、适应性抗感染免疫的诱生1.B细胞激活和抗体产生二、抗感染体液免疫及其效应机制调理作用

抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用

2.抗体的主要抗感染功能中和作用激活补体三、抗感染细胞免疫及其效应机制

感染局部病原体被巨噬细胞吞噬处理后，由巨噬细胞及DC提呈病原体抗原肽，并经淋巴循环到达引流淋巴结，激活T细胞，分泌多种细胞因子诱导细胞免疫应答，CTL杀伤感染细胞。参见图16-5CooperationofCD4+andCD8+Tcellsindefenseagainstintracellularmicrobes.IntracellularbacteriasuchasL.monocytogenesarephagocytosedbymacrophagesandmaysurviveinphagosomesandescapeintothecytoplasm.CD4+TcellsrespondtoclassIIMHC–associatedpeptideantigensderivedfromtheintravesicularbacteria.TheseTcellsproduceIFN-γ,whichactivatesmacrophagestodestroythemicrobesinphagosomes.CD8+TcellsrespondtoclassI–associatedpeptidesderivedfromcytosolicantigensandkilltheinfectedcells.小肠黏膜免疫系统的各种细胞成分和器官化的淋巴组织

肠腔固有层肠系膜粘膜上皮DCM细胞小肠上皮细胞上皮内淋巴细胞(IEL)绒毛共生菌粘液浆细胞隐窝杯状细胞IgA巨噬细胞肠腺嗜酸细胞B细胞T细胞抗菌肽DC输出淋巴管肥大细胞分立的淋巴滤泡派氏集合淋巴结滤泡T细胞肠系膜淋巴结Cross-sectionaldiagramofthemucousmembraneliningtheintestineshowinganoduleoflymphoidfolliclesthatconstitutesaPeyer’spatchinthesubmucosa.Theintestinallaminapropriacontainslooseclustersoflymphoidcellsanddiffusefollicles.四、抗感染黏膜免疫应答及其机制五、抗感染免疫的记忆反应

免疫记忆的分子基础是初次免疫诱导的具有抗原特异性的记忆T、B细胞的维持与再次激活。记忆性T、B细胞由于带有抗原特异性的高亲和力TCR/BCR，再次接触相同抗原时，诱导免疫应答比初次更加快速、强烈和持久。

由于记忆T细胞表面CD2、LFA、ICAM等粘附分子和CD25、MHC等分子表达增加，细胞间粘附能力增强，信号转导和效应分子产生加速，强化了二次免疫应答。

胞内病原体的感染免疫一、抗胞内病毒感染免疫二、抗胞内细菌感染免疫1.抗病毒固有和适应性免疫2.几种重要病毒的抗感染免疫抗胞内菌的固有和适应性免疫抗结核杆菌感染免疫抗病毒的固有和适应性免疫MechanismsofinductionoftypeIinterferonsbyviruses.Viralnucleicacidsandproteinsarerecognizedbyseveralcellularreceptorfamilies(TLRsandthefamilyofcytosolicRIG-likereceptors,orRLRs,whichincludeMDA-5,RIG-I,DAIandothers),whichactivatetranscriptionfactors(theIRFproteins)thatstimulatetheproductionoftypeIinterferons,IFN-αandIFN-β.Innateandadaptiveimmuneresponsesagainstviruses.A,Kineticsofinnateandadaptiveimmuneresponsestoavirusinfection.B,Mechanismsbywhichinnateandadaptiveimmunitypreventanderadicatevirusinfections.InnateimmunityismediatedbytypeIinterferons,whichpreventinfection,andNKcells,whicheliminateinfectedcells.AdaptiveimmunityismediatedbyantibodiesandCTLs,whichalsoblockinfectionandkillinfectedcells,respectively.参见图16-7AB几种重要病毒的抗感染免疫抗HBV感染免疫抗SARS-CoV感染免疫抗禽流感病毒(influenzavirus)感染免疫

抗感染细胞免疫通过细胞因子分泌途径治疗HBV感染

HBV特异性CTL除杀伤肝细胞清除HBV以外，更主要应用细胞因子介导的非细胞毒效应清除肝细胞内HBV病毒，达到治疗作用。CTL通过分泌IFN-

和TNF-

等有效抑制肝细胞中HBV基因表达和复制，而并不杀伤这些肝细胞。IFN-

可激活肝巨噬细胞分泌更多TNF-

。TNF-

在转录后水平上加速胞浆病毒mRNA降解。分泌Fas-FasLHBV肝细胞

CTLIFN-

/

TNF-

分泌分泌抑制HBV

抑制HBV转录和复制治疗清除HBVKupffer细胞

上调激活细胞裂解

肝细胞

肝细胞抗HBV感染免疫人类乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科不完全双链DNA病毒，编码表面抗原（HBsAg）、核心抗原（HBcAg）和HBeAg。在自限性急性乙肝患者体内，可检测到大量多病毒表位特异性CD4+和CD8+T细胞的激活以及Th1型细胞因子的大量分泌；而在慢性乙肝患者体内，抗HBV特异性细胞免疫应答低下甚至检测不到。2~6%HBeAg(+)乙肝

8~10%HBeAg(-)乙肝

3~5%

20~50%HBV慢性感染非活动性携带阶段慢性乙肝可代偿肝硬化不可逆肝硬化肝细胞肝癌死亡

<0.2%<1.0%2~3%7~8%20~50%HBVDNAHBeAganti-HBeALT免疫耐受免疫应答非活动性携带再次急性发作

HBV逃逸抗感染免疫的过程和结局

HBV慢性感染可持续数十年，经历经典的4个阶段或其中若干阶段：免疫耐受阶段、免疫应答阶段、HBeAg转阴后非活动性携带阶段、再次急性发作阶段。最后导致肝纤维硬化和肝癌并死亡。HBeAg转阴患者更易发生肝硬化是由于转阴患者通常经历长期慢性乙肝过程，年龄较大，肝损伤程度较高。此外，HBV复制水平持续居高的患者也容易发生肝硬化。而与肝癌发生密切正相关的因素除HBV慢性感染外，还有HBVC基因型、HBV核心C抗原启动子突变（HBeAg转阴）、HBVDNA复制水平高以及合并HCV感染等。

冠状病毒粒子呈球状，形似冠状而得名。其直径为60～220nm,有包膜,包膜上有2～3种糖蛋白。冠状病毒粒子的形态与结构

重征急性呼吸系统综合征冠状病毒（SARS-CoV）是一种新出现的从非人宿主中获得感染人能力的冠状病毒新种属。SARS-CoV感染导致的重征急性呼吸系统综合征（SARS）于2002年底在我国广东首次发现，随后迅速蔓延成为全球范围的重大急性传染性疾病。抗SARS-CoV感染免疫

SARS-CoV通过病毒表面的刺突糖蛋白(S)的S1与肺泡上皮细胞以及消化道上皮细胞表面的血管紧张素转化酶2受体(angiotensin-convertingenzyme2，ACE2)结合介导感染。而ACE2是局部高血压蛋白酶原-血管紧张素系统的负调控蛋白，可保护肺泡的实验性损伤。SARS-CoV感染可下调肺部ACE2水平，加剧肺损伤。SRAS也可能通过另一细胞受体C-lectin-CD209(DC-SIGN)和CD209L(DC-SIGNR)感染免疫细胞，DC可能参与了病毒感染与抗原提呈过程。固有性免疫不足以清除病毒感染，而在抗SARS-CoV适应性免疫诱导过程中，发现感染第10天患者体内病毒达到高峰，15天后病毒逐渐下降，21天可测特异性IgM的出现并很快达到高峰，IgG相继产生且至90天仍持续高水平。SARS病人恢复期的血清具有被动治疗作用，故IgG被视为保护性抗体，病毒特异性CTL亦发挥一定抗感染功能。免疫应答发病机制SerumtakenfromSARSpatientsduringtheacutephaseofthediseasecontainsIgGagainstcytoplasmicantigensofpneumocytes.Applicationofacutephaseserumasaprimaryantibodylightsupthecytoplasmofpneumocytesofautopsyadultlungsections.(a.originalmagnificationX1000)aswellasfetallungsection.(B.originalmagnificationX1000)ChemokinesareaberrantlyexpressedinterminalcasesofSARS.ImmunohistochemicalstainingusingamonoclonalantibodyagainstCXCL10(IP-10)demonstratedoverexpressionofCXCL10inthepneumocytesofSARSpatients(A.originalmagnificationX600)butnotincontrolautopsylung.(B.originalmagnificationX600)抗禽流感病毒感染免疫

禽流感病毒和人流感病毒均属正粘病毒科A型流感病毒，有包膜RNA病毒。高度致病禽流感病毒流行株是A/H5N1型。已发现的可介导鸟-人以及可能的人-人感染传播的禽流感株型有三种：A/H5N1、A/H7N7和A/H7N3。

Electronmicrographofinfluenzavirusrevealsroughlysphericalviralparticlesenclosedinalipidbilayerwithprotrudinghemagglutininandneuraminidaseglycoproteinspikes.Schematicrepresentationofinfluenzastructure.Theenvelopeiscoveredwithneuraminidaseandhemagglutininspikes.Insideisaninnerlayerofmatrixproteinsurroundingthenucleocapsid,whichconsistsofeightssRNAmoleculesassociatedwithnucleoprotein.TheeightRNAstrandsencodetenproteins:PB1,PB2,PA,HA(hemagglutinin),NP(nucleoprotein),NA(neuraminidase),M1,M2,NS1,andNS2.禽流感病毒包膜蛋白中突出在外的两个重要糖蛋白和中和抗原是血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。HA通过与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸（sialicacid）受体结合介导流感病毒对细胞的感染；而NA通过水解病毒与宿主之间的糖酸连接，防止病毒颗粒的聚集，使子代病毒从宿主细胞膜表面释放。此外膜蛋白M2作为离子通道组装蛋白，调节病毒内部pH值，负责病毒入侵细胞后的脱衣壳，对病毒感染起重要作用。

人流感病毒株感染时，HA上的半乳糖以

2,6-连接键连接呼吸道上皮细胞上的唾液酸；而禽流感病毒感染时采用

2,3-连接键。家禽中的猪呼吸道上皮细胞既支持

2,3-连接也支持

2,6-连接，故可混合感染人流感和禽流感病毒，禽流感病毒很可能在猪宿主内发生与人流感的重组，使获得可感染人的新禽流感病毒株。

病毒感染机制猪流感病毒Swine-origininfluenzaA(H1N1)virus(S-OIV)Modelsfortheroleofpigsininterspeciestransmissionandadaptationofinfluenzaviruses.PigsserveasreservoirsofH1N1,H3N2andH1N2influenzaviruseswhichcanbetransmittedtohumans.Theymayalsoserveasintermediatehostsintheprocessoftransmissionofavianinfluenzavirusesfromthewildbirdsorpoultrytohumans.Establishmentofnewinfluenzavirusesinthehumanpopulationrequiresfulladaptationandthepotentialforhuman-to-humantransmission.Thismaybeacquiredeitherprogressivelythroughsuccessiveinter-humantransmissions,orthroughreassortmentinthepigofavian,swineand/orhumanviruses,aspigsaresusceptibletoandallowproductivereplicationofavianandhumaninfluenzaviruses.Onlyreassortantviruseswithageneconstellationthatconfersefficientreplicationandtransmissioninhumanscanpersistinthehumanpopulation.Alongthepathwaytoadaptationtohumans,increasedvirulencedoesnotseemtobeaprerequisiteandislikelytoinvolvedeterminantsdistinctfromthoserelatedtospeciesspecificity.（MicrobesandInfection2009）

Schematicrepresentationofageneticreassortmentbetweenanavianandahumaninfluenzavirustakingplaceinthepig.Avianvirusesbindpreferentiallytoa2,3-galactose-linkedsialicacids(SA-a2,3-Gal),whereashumanvirusesbindpreferentiallytoSA-a2,6-Gal.ThisreceptorbindingspecificitycorrelateswiththerelativepredominanceofSA-a2,3-GalandSAa2,6-Galatthesitesofviralmultiplicationinbirdsandinhumans,respectively,andinvolvesspecificresiduesinthereceptorbindingsiteofthehemagglutinin(HA)[23].ThesusceptibilityofpigstobothavianandhumanvirusesisrelatedtothepresenceofbothSA-a2,3-GalandSA-a2,6-Galonthetrachealepitheliumcells[12].Co-infectionwithanavianandahumanvirus,facilitatedbyfrequentcontactsofdomesticatedpigswithbirdsandhumans,cangiverisetoprogenyreassortantvirusespresentinganewcombinationofgenomicsegmentscorrespondingtoamixtureoftheparentalgenomes[10,15,16].Aspecificconstellationmayconferincreasedreplicationpotentialinpigsand/orincreasedtransmissionpotentialtoanotherspecies.（MicrobesandInfection2009）Generationofnewinfluenzavirusstrainsbygeneticrecombination(antigenicshift).ThegenomeoftheinfluenzavirusiscomposedofeightseparateRNAstrands,whichallowsgeneticrecombinationbyreassortmentofthesegmentsinvarioushosts,suchasapig,bird,orhumans,thataresimultaneouslyinfectedwithtwodifferentstrains.Thesegeneticreassortmentscreatenewvirusesthatareantigenicallydistinctfromtheirprecursorsandthusareabletoevadeimmunedetectioninlargenumbersofnewlyinfectedhosts.Intheexampleshown,H1N1influenzavirus,whichwasresponsibleforthepandemicof2009,wasgeneratedbyreassortmentofswine,avian,andhumanvirusesinpigsandthenpassedbacktohumans.Innatesensingofinfluenzavirusinfection.Influenzavirusinfectionisdetectedbymultiplehostsensorsthatrecognizeuniquefeaturesthatareassociatedwiththeinfection.a|Infectedcellsarephagocytosedbymacrophages(leftpanel)forrecognitionofdouble-strandedRNA(dsRNA)byToll-likereceptor3(TLR3),whichleadstotheinductionoftheexpressionofnuclearfactor-κB(NF‑κB)‑dependentpro-inflammatorycytokinesandoftypeIinterferon(IFN)andIFN-stimulatedgenes(ISGs)downstreamofIFN-regulatoryfactor3(IRF3).Incominggenomicsingle-strandedRNA(ssRNA)thatiscontainedwithinthevirionisreleasedviathedegradationoftheviralmembraneandcapsidwithinacidifiedendosomes,andssRNAisrecognizedbyTLR7inplasmacytoiddendriticcells(pDCs;rightpanel).TLR7signallinginducesNF‑κB‑dependentgenesfromtheNF‑κBendosome,andIRF7activationfromtheIRF7endosome.b|Withininfectedcells,viralRNAinthecytosol(possiblyinstressgranules;notshown)isrecognizedbyretinoicacid-induciblegeneI(RIG‑I),which,throughtheactivationofmitochondrialantiviralsignallingprotein(MAVS),leadstotheinductionofpro-inflammatorycytokinesandtypeIIFN.Matrix2(M2)ionchannelactivityintheGolgistimulatesformationoftheNOD-,LRR-andpyrindomain-containing3(NLRP3)inflammasome,whichresultsincaspase1activationandthereleaseofthecytokinesinterleukin-1β(IL‑1β)andIL‑18.PB1‑F2fibrilsaccumulateinthephagosome,whichresultsintheactivationofNLRP3andthereleaseofIL‑1βandIL‑18.ER,endoplasmicreticulum;HA,haemagglutinin;NA,neuraminidase;TRIF,TIR-domain-containingadaptorproteininducingIFNβ.Innateimmunitytoinfluenzavirusinfection,NATUREREVIEWS|IMMUNOLOGYMAY2014|VOLUME14固有免疫应答适应性免疫应答

体液免疫应答即特异性抗体的产生具有免疫保护力。A/H5N1型禽流感病毒感染后恢复的患者诱导的抗体应答类似于人流感病毒诱导的应答：禽流感病毒感染出现流感症状后14天或更长时间后可诱导抗HA和NA中和抗体。

细胞免疫，A/H5N1感染出现严重症状个体内，感染早期首先出现淋巴细胞减少症，而后出现CD4+T/CD8+T细胞比例的倒转，以及血小板减少症、血清转氨酶升高，提示T细胞应答导致的组织细胞损伤。同时诱导了水平的炎性细胞因子和趋化因子(IL-6、IL-8、IL-1b、TNF-

、IFN-

、IL-2RIP-10、MCP-1等)高表达，介导炎性细胞浸润和吞噬作用导致免疫炎性损伤。

InitialRadiographoftheLungandLung-TissueSamplefromPatient3Theradiograph(PanelA)showsbilateralalveolaropacitiesinthebaseofbothlungsthatprogressedandbecameconfluent.Thespecimen(PanelB,hematoxylinandeosin)showsnecrosisofbronchiolarwalls(toparrow),aneutrophilicinfiltrate(middlearrow),anddiffuseAlveolardamagewithprominenthyalinemembranes(bottomarrow).Bacterialcultureswerenegativeonadmission,andnoevidenceofbacterialinfectionofthelungswasfound.Thepatientultimatelydied.AB二、抗胞内细菌感染免疫

根据致病菌与宿主细胞的相互关系，细菌可分为胞外菌(extracellularbacteria)和胞内菌(intracellularbacteria)。人类致病菌大多为胞外菌，寄居在宿主细胞外的组织间隙和体液中。胞内菌又分兼性胞内菌和专性胞内菌。前者在宿主细胞内寄居繁殖；在体外亦可在无细胞环境中生存和繁殖。专性胞内菌则不论在体内或体外必须在细胞内生存和繁殖。

感染致病的主要兼性胞内菌有结核杆菌、牛分枝杆菌、麻风杆菌等。主要寄居在单核吞噬细胞中。抗胞内菌的固有性和适应性免疫CooperationofCD4+andCD8+Tcellsindefenseagainstintracellularmicrobes.IntracellularbacteriasuchasL.monocytogenesarephagocytosedbymacrophagesandmaysurviveinphagosomesandescapeintothecytoplasm.CD4+TcellsrespondtoclassIIMHC–associatedpeptideantigensderivedfromtheintravesicularbacteria.TheseTcellsproduceIFN-γ,whichactivatesmacrophagestodestroythemicrobesinphagosomes.CD8+TcellsrespondtoclassI–associatedpeptidesderivedfromcytosolicantigensandkilltheinfectedcells.

在抗胞内菌免疫应答中，巨噬细胞活化分泌细胞因子、Th1的激活亦可诱导DTH反应，导致宿主组织损伤，形成慢性肉芽肿。肉芽肿能使炎症反应局限化，并控制病菌的扩散；但造成组织坏死和纤维化，严重损伤组织。抗结核杆菌感染免疫

结核杆菌属放线菌目分枝杆菌科，分为人型、牛型和鼠型结核杆菌，导致人感染并致病的主要是人型和牛型结核杆菌。结核杆菌经呼吸道吸入后进入肺泡，被肺泡巨噬细胞吞噬进入吞噬体，结核杆菌通过若干机制逃避巨噬细胞杀菌机制而藏匿于巨噬细胞吞噬体中。这些机制包括：改变吞噬体pH值使不能与溶酶体融合、抑制巨噬细胞调亡、破坏超氧离子杀菌介质。

固有免疫抗结核分枝杆菌的效应机制TLR2等介导的信号转导激活效应分子Cyp27b1和VDR编码基因，产物Cyp27b1参与VitD3的产生，后者与受体VDR结合后，介导抗菌肽cathelicidin的合成并杀伤吞噬体中的结核分枝杆菌；同时激活和分泌的SLPI和Lcn2也显示杀菌作用，前者破坏结核杆菌细胞壁；后者被内吞进入吞噬体后，可屏蔽铁（Fe2+）的摄入，抑制结核杆菌生长。B.巨噬细胞同时通过吞噬和自噬作用清除结核杆菌。在吞噬过程中表达于吞噬体膜表面的巨噬细胞天然拮抗蛋白（Nramp1）可屏蔽铁离子的摄入而发挥杀菌作用；在自噬通路中，LPS与IFN-

通过相应受体共同诱导磷酸酶LRG47的表达，促进自噬小体及自噬溶酶体的转化，两者融合形成吞噬溶酶体，在Fe2+的参与下，发挥杀菌效应。Mtb：结核分枝杆菌；Cyp27b1：25-羟基维生素D3羟化酶；VDR：维生素D3受体；Cathelicidin：组织蛋白酶抑制素；SLP1:分泌性白细胞蛋白酶抑制分子；Lcn2：载脂蛋白2；Nramp1：巨噬细胞天然拮抗蛋白；LRG47：免疫相关鸟苷三磷酸酶。ACyp27b1VitD前体VitD3VDR+VitD3CathelicidinMtbSLP1Lcn2MtbMtb

吞噬体MtbMtb

基因转录TLR2

分枝杆菌SLP1

Fe2+Lcn2

吞噬体

胞核

巨噬细胞BMtbTLR4

分枝杆菌Nramp1Mtb

Fe2+

MtbLRG47吞噬体吞噬溶酶体LPSIFN-

IFNR溶酶体自噬溶酶体Mtb

巨噬细胞甘露糖类胞壁成分

T(INF-),NKT,

TNF-

抗结核杆菌的T细胞免疫应答结核杆菌感染早期，肺脏巨噬细胞通过两种方式进行抗原提呈：结核杆菌毒株通过脂氧素（LXA4）的生成，抑制线粒体内膜保护剂前列腺素E2（PGE2）的产生，从而促进感染巨噬细胞的坏死性死亡。而无毒株则通过促进PGE2生成方式，促进被感染的巨噬细胞凋亡。APC在感染后7-10天到达引流淋巴结（dLN），坏死巨噬细胞释放的结核抗原和凋亡小体释放出的结核杆菌抗原，通过APC抗原提呈分别激活CD4Th1和CD8CTL，而效应T细胞在感染后14天再回到肺脏，通过分泌IFN-

和TNF-

激活巨噬细胞，使其杀伤胞内寄生的结核杆菌。在dLN中同时诱导了Treg，通过分泌IL-10等机制抑制T细胞的激活。与常规抗感染免疫相比，结核感染过程中，APC到达dLN，以及T细胞应答诱导的迟缓性，导致结核分枝杆菌在肺内大量增殖。PMNM

DC肺脏肺脏引流淋巴结

感染早期7～10天14天后CD8CD8CD4TregCD4CD8TregCD4结核肉芽肿病理组织结构肉芽肿是结核分枝杆菌感染肺泡巨噬细胞后招募多种免疫细胞清除感染所形成的肺部炎症组织。其中心为感染了结核分枝杆菌的巨噬细胞，外围为泡沫化巨噬细胞、CD4T、CD8T、

T、CD1限制性T细胞和中性粒细胞，最外围为成纤维细胞。肉芽肿结构有助于限制感染扩散、清除细菌，但也导致了结核杆菌的休眠、逃逸免疫识别和造成潜伏感染。营养不良、HIV合并感染等因素诱导的结核杆菌再次激活，可能诱导过度炎症反应，组织损伤，导致肺部干酪样坏死和空洞形成。参见图16-2RoleofIL-12andIFN-

indefenseagainstanintracellularbacterialinfection.Inthisexperiment,wild-type(normalcontrol)miceandknockoutmicelackingthep40subunit01IL-12orIFN-ywereinfectedwiththeintracellularbacteriumMycobacteriumtuberculosisbyaerosol.Lungswereexaminedatdifferenttimesafterinfectionforthenumberofbacteriacapableofformingcoloniesinculture.Normalmicecontrolbacterialgrowth,micelackingIL-12haveareducedabilitytocontroltheinfection(anddiebyday60),andIFN-

growth(anddiebyday30to35).Asterisksindicatethetime01death.胞外病原体的感染免疫一、抗胞外细菌感染免疫二、抗真菌感染免疫三、抗寄生虫感染免疫

致病性胞外细菌主要有革兰阳性的葡萄球菌、链球菌、志贺菌、霍乱弧菌、致病性大肠杆菌和革兰阴性的脑膜炎球菌和淋球菌、白喉杆菌、破伤风梭菌等。胞外菌致病机制主要通过分泌外毒素和细菌死亡时释放的胞壁内毒素致病。细菌代谢中分泌至菌体外的毒性蛋白为外毒素，其毒性极强可致死；亦引起炎症反应，造成感染部位的组织损伤。Somebacteriacausediseaseonlybecauseofasingletoxin(e.g.Corynebacteriumdiphtheriae,Clostridiumtetani)orbecauseofanabilitytoattachtoepithelialsurfaces,withoutinvadingthehost’stissue.Immunitytosuchorganismsmayrequireonlyantibodytoneutralizethiscriticalfunction.Attheotherextremethereareorganismswhicharenottoxic,andcausediseasebyinvasionoftissuesandsometimescells,wheredamageresultsmostlyfromthebulkoforganisms,orfromimmunopathology(e.g.lepromatousleprosy).Whereorganismsinvadecells,theymustbedestroyedanddegradedbythecell-mediatedimmuneresponse.Mostorganismsfallbetweenthetwoextremes,withsomelocalinvasivenessassistedbylocaltoxicityandenzymeswhichdegradeextracellularmatrix(e.g.Staphylococcusaureus,).Antibodyandcell-mediatedresponsesarebothinvolvedinresistance.Mechanismsofpathogenicity一、抗胞外细菌感染免疫

1.抗胞外细菌固有性免疫

数量少、毒力低的胞外菌，可很快被中性粒细胞、单核细胞和组织巨噬细胞吞噬或通过替代途径激活补体和产生炎症性细胞因子（TNF-

、IL-1、IL-6）及趋化因子杀灭。

2.抗胞外细菌适应性免疫

体液免疫是对抗胞外菌的主要保护性特异免疫应答。

3.抗胞外细菌感染的结局

成功的Th2型抗感染免疫使机体迅速清除胞外菌恢复健康。但有些胞外菌与人体组织抗原存在交叉反应，诱导的抗体可能因交叉反应或引起T细胞异常激活而致病，如超抗原，乙型溶血性链球菌抗原,LPS样败血症性休克。

Antibody-mediatedmechanismsforcombatinginfectionbyextracellularbacteria.(1)Antibodyneutralizesbacterialtoxins.(2)Complementactivationonbacterialsurfacesleadstocomplement-mediatedlysisofbacteria.(3)AntibodyandthecomplementsplitproductC3bbindtobacteria,servingasopsoninstoincreasephagocytosis.(4)C3a,C4a,andC5a,generatedbyantibodyinitiatedcomplementactivation,inducelocalmastcelldegranulation,releasingsubstancesthatmediatevasodilationandextravasationoflymphocytesandneutrophils.(5)Othercomplementsplitproductsarechemotacticforneutrophilsandmacrophages.产生炎症性细胞因子(TNF-

、IL-1、IL-6）及趋化因子杀灭固有性免疫适应性免疫抗胞外细菌感染的结局Depositionofimmunecomplexesintherenalglomeruluscausesrenalfailureinsystemiclupuserythematosus(SLE).Panela:asectionthrougharenalglomerulusfromapatientwithSLE,showingthatthedepositionofimmunecomplexeshascausedthickeningoftheglomerularbasementmembrane,seenastheclear'canals'runningthroughtheglomerulus.Panelb:asimilarsectionstainedwithfluorescentanti-immunoglobulin,revealingimmunoglobulindepositsinthebasementmembrane.Inpanelc,theimmunecomplexesareseenundertheelectronmicroscopeasdenseproteindepositsbetweentheglomerularbasementmembraneandtherenalepithelialcells.Polymorphonuclearneutrophilicleukocytesarealsopresent,attractedbythedepositedimmunecomplexes.PhotographscourtesyofH.T.CookandM.Kashgarian.

真菌感染的病因主要与滥用广谱抗生素引起菌群失调和病原体感染或应用药物等导致的免疫低下有关。抗真菌固有性免疫1.完整的皮肤、粘膜等抗菌屏障;2.补体活化过程中产物(C5a、C3a等);3.中性粒细胞吞噬和NK细胞的抑制和杀伤作用。抗真菌适应性免疫细胞免疫对于抗真菌感染最为关键，其中Th1应答对宿主发挥免疫保护，而Th2应答可造成组织损害逃逸免疫防御的机制某些真菌能产生降解人Ig的蛋白酶，胞外糖蛋白阻碍中性粒细胞与真菌接触，甘露聚糖抑制中性粒细胞过氧化酶的作用。

二、抗真菌感染免疫三、抗寄生虫感染免疫Immuneresponsestodisease-causingparasitesMechanismsofimmuneevasionbyparasites带状疱疹病毒水痘EB病毒单核细胞增多症流感病毒流感脊髓灰质炎病毒小儿麻痹症普氏立克次体斑疹伤寒结核分枝杆菌结核金黄葡萄球菌疖肿肺炎链球菌肺炎奈瑟氏脑膜炎球菌脑膜炎白喉棒状杆菌白喉霍乱弧菌霍乱白色念珠菌念珠菌病疟原虫疟疾锥虫锥虫病血吸虫血吸虫病

病毒胞内菌

原虫胞外菌

真菌

蠕虫

病原体疾病体液免疫细胞免疫

IgMIgGIgEIgACD4

T

*CD8

CTL

病原体疾病抵御不同病原体感染的免疫效应机制

已确定的机制未完全确定的机制*指M

参与的CD4T细胞应答病原体逃逸抗感染免疫的机制

病原体感染机体可诱生免疫应答，抗御病原体的入侵、复制和致病。同时，病原体也可利用各种机制逃逸机体的免疫防御作用。病原体感染致病，除了与病原体本身的毒力和致病力有关外，病原体可编码多种蛋白从不同水平干扰宿主的免疫机制逃逸机体免疫防御的能力。一、病原体因素