成骨性早熟的高职gnrha治疗有效性评价

成骨性早熟的高职gnrha治疗有效性评价

早熟是儿童最常见的内政疾病之一。近年来,儿童性早熟发病率显著增高,已成为社会、家长及医学界广泛关注的问题。对于真性性早熟(CPP),特别是快速进展型的CPP,最有效的药物是促性腺激素释放激素类似物(GnRHa),可延迟性发育,改善终身高。尽管很多报道都认为其安全、有效,但目前仍存在很多疑问。因此,欧洲儿童内分泌协会(ESPE)和LawsonWilkins儿童内分泌协会(LWPES)于2009年3月发表了GnRHa治疗共识。其中在对治疗监测的描述中认为,治疗有效的临床指标有:女童乳房发育的消退或不进展,生长速率恢复至发育前水平和骨龄减速。黄体生成素释放激素(LHRH)激发试验可有效评估下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)的抑制情况。但对于LHRH激发试验LH受抑的定义目前没有形成共识。有定义为:LH峰值<2.3IU/L、<2IU/L、<1.75IU/L。国内中枢性(真性)性早熟诊治指南中对治疗中的监测描述为:治疗过程中每2~3个月检查第二性征以及测量身高;首剂GnRHa3个月末复查LHRH激发试验,如LH激发值在青春前期水平则表示剂量合适;未对LH峰值提出具体建议。本研究通过对GnRHa治疗的CPP女童的临床特点、实验室检测及诊治情况进行回顾性分析和定期随访,并测定LH峰值,为CPP女童GnRHa治疗提供参考。1对象和方法1.1女童sds年龄及发育进程选择2009年1月—2012年6月在本院小儿内分泌科接受GnRHa治疗的30例女童参与研究。所有儿童均接受醋酸曲普瑞林缓释剂治疗。GnRHa的应用指征采用国内中枢性(真性)性早熟诊治指南:(1)骨龄≥年龄2岁;女童≤11.5岁,男童≤12.5岁;(2)预测成年期身高:女童≤150cm,男童≤160cm,或低于其遗传靶身高2个SD者;(3)骨龄/年龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高(SDS)<-2SDS;(4)性发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。其中29位女童为特发性中枢性性早熟,均在8岁以前出现第二性征,生长加速,骨龄提前1.5年以上;LHRH激发试验LH峰值>5IU/L(免疫化学发光法);黄体生成素/卵泡刺激素(LH/FSH)≥1,符合快速进展型。1例女童9岁2个月发现乳房发育,为正常发育年龄,但发育进展迅速,骨龄提前2年。为青春发育快速进展型。1.2方法1.2.1资料来源和测量资料收集并记录30例患儿首诊时的一般情况,包括发病年龄、体质量、身高、父母身高;生长发育的评估,骨龄的评估以及治疗和随访资料。身高测量每月1次,每次固定时间由同一内分泌科护士使用身高测量仪完成。生长发育的评价由同一儿科内分泌医师完成,女孩乳房发育采用Tanner分期和测乳核大小。骨龄评价每半年一次。拍左手腕片,依G-P图谱评价。读片由儿科放射科医师和一位内分泌科医师单独完成,有不同意见须取得共识。预测成人身高由G-P法计算。1.2.3骨成熟指数及生长速率发育受抑制的临床特征表现为:(1)女童乳房发育消退或不进展;(2)骨成熟指数为1或更少(骨龄的改变/年龄的改变≤1);(3)生长速率降至发育前水平。如不符合以上标准中1条以上,考虑发育未完全受抑制。1.3lhph共激发试验采用SPSS17.0软件进行分析,计量资料以均数±标准差表示。自身对照数据采用配对t检验,非自身对照数据则用独立样本t检验。相关性分析应用Pearson分析,P<0.05为差异有统计学意义。LHRH激发试验LH峰值分别取<1IU/L、<2IU/L、<3IU/L,与临床受抑表现比较,计算灵敏度、特异度和准确度。灵敏度:所有临床表现为发育未完全受抑制患儿能被LHRH激发试验筛查出阳性的比率;特异度:所有临床表现为发育完全受抑制患儿能被LHRH激发试验筛查出阴性的比率;准确度:能被LHRH激发试验筛查出真阳性与真阴性的人数与受试总人数的比率。2结果2.1年龄及治疗情况30例女童平均发病年龄(7.5±2.0)岁(6.0~9.2岁),开始曲普瑞林治疗年龄为(8.0±1.0)岁(7.6~9.2岁),治疗疗程6~24个月。其中22例完成2年治疗,目前随访中;4例完成16个月治疗;2例完成1年治疗;2例完成6个月治疗。治疗前乳房发育B2期18例,B3期11例,B4期1例。GnRHa治疗前后的患儿特征见表1。2.2临床发育进展30例女童治疗6~24个月,均为肌注醋酸曲普瑞林缓释剂。每28d肌注1次,剂量50~100μg/kg。共完成90次LHRH激发试验,每次LHRH激发试验时均行临床发育评价。83次表现为临床发育完全受抑;7次表现为临床发育进展。其中1例9岁2个月女童,初始体质量40kg,骨龄11岁,予曲普瑞林针3.75mg,每28d肌注1次治疗1年,乳房未见明显消退,骨龄亦未减速,其3个月、6个月、1年的LHRH激发试验LH峰值均>2IU/L,最大值3.18IU/L。另有4次临床发育进展,是因经济原因,患儿曲普瑞林剂量减为1.87mg(两人各半针),治疗1年后出现乳房消退后再次增大;LHRH激发试验LH峰值3次>2IU/L,1次为1.68IU/L。LHRH激发试验LH、FSH峰值结果见表2。2.3lhh激发试验与临床发育的契合性90次LHRH激发试验中,84次LH峰值<2IU/L,其中83次表现为临床发育完全受抑,1次有临床发育进展表现;6次LH峰值>2IU/L,均有临床发育进展表现。LHRH激发试验与临床发育受抑制的相符性见表3。在GnRHa治疗后LH受抑定义为LH<2IU/L时,LHRH激发试验的灵敏度85.7%、特异度100%、准确度为98.9%。见表4。2.4治疗6个月后为0.480.20治疗前30例女童基础LH值为(0.75±0.35)IU/L,治疗6个月后为(0.48±0.20)IU/L,两者差异有统计学意义(t=3.74,P=0.000)。2.5基于基础lh值和lh值的相关性90次LHRH激发试验中,基础LH水平与LH峰值呈显著正相关(r=0.62,P=0.022)。3基础lh值与cpp的相关性GnRHa治疗性早熟女童的目的是抑制下丘脑–垂体–性腺轴,防止发育进一步提前和骨龄加速,以改善患儿终身高。发育抑制的临床表现包括正常的生长速率和骨龄进展,以及第二性征不进展或消退。在临床实践中,还需定期监测LH水平来评价GnRHa治疗剂量的有效性,特别是调整剂量前后。目前国外有采用LH基础水平来评价性发育控制情况。国外研究显示,基础LH值对CPP女童曲普瑞林疗效具有监测作用,如LH<0.7IU/L,即表明控制良好。国内研究显示,基础LH值与LH峰值相关性较强(相关系数为0.6),故对曲普瑞林的治疗有一定的监测作用。本研究也发现,GnRHa治疗前后基础LH值有差异,基础LH值与LH峰值相关性较强。但是,由于治疗前后基础LH值数据重叠性较多,欧洲共识也认为,即使是发育进展期儿童,其基础LH水平仍停留在发育前水平。故基础LH值水平对女童GnRHa疗效评估的价值可能不及LHRH激发试验时LH峰值,但因单次采血方便,基础LH值在临床上可用于GnRHa疗效初步评估。为进一步评估GnRHa疗效,本研究采用LHRH激发试验的LH峰值,并通过对女童发育的临床评估,包括乳房发育、骨龄、生长速率,评估LH峰值对GnRHa疗效的监测效果。本研究中,7次有临床发育进展表现的患儿其LHRH激发试验LH峰值有6次>2IU/L,当LH峰值<2IU/L时,女童发育临床抑制达到最佳水平(灵敏度85.7%,特异度100%,准确度98.9%);表明在经GnRHa治疗后,LH峰值<2IU/L时,下丘脑-垂体-性腺轴受抑,意味着GnRHa治疗剂量和频率足够。本研究结果显示,在GnRHa治疗过程中,以LHRH激发试验测定LH峰值,可及时准确地得到下丘脑-垂体-性腺轴受抑的情况,明确GnRHa治疗剂量是否足以抑制生长发育。而且当LH峰值<2IU/L时,与临床受抑制情况有很好相关性。因此,在LHRH激发试验中,采用LH峰值<2IU/L,可更好地监测GnRHa治疗CPP患儿的疗效。但由于本研究例数尚不多,随访时间短,需要继续随访和扩大样本量。1.2.2b组lh、fsh、激素激发试验检测儿童接受GnRHa治疗后3个月和其后的每6个月均常规做LHRH激发试验。戈那瑞林针2.5