逆合成分析法与合成路线设计

第6章逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey在总结前人和他自己成功合成多个复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理办法。创立了由合成目的逆推到合成用起始原料的办法—逆合成分析法。该办法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成含有独特体系的有效办法。6.1逆合成分析法6.1.1逆合成分析法概念有机合成是运用一种或数种构造简朴的原料经一步或数步有机化学反映得到既定目的产物的过程，可表达以下：逆合成分析法是将合成目的通过多个逆合成操作转变成构造简朴的前体，在将前体按同样办法进行简化，重复进行直到得出与市售原料构造相似为止，可表达以下：图6-1多路线逆合成分析示意图1．合成子Corey的定义:合成子是指分子中可由对应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的构造单元。一种合成子能够大到靠近整个分子，也能够小到只含一种氢原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。例如：在这些构造单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。由于(d)能够修饰为C6H5COC-HCOOCH3，(e)能够修饰为。识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。而识别的根据是有关合成的知识和反映，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反映为根据。亲电体和亲核体互相作用能够形成碳-碳键、碳-杂键与环状构造等，从而建立起分子骨架。例如：若将上述反映中的亲电体、亲核体提出来，反映简化为再将上述式子反向，便得到将目的分子简化为亲电体、亲核体基本构造单元的办法，从而也就产生了对应的合成子。在这类合成子中，带负电的称为予以合成子（donorsynthon）,简称为d合成子；带正电的称为接受合成子（acceptorsynthon）,即a合成子。与合成子对应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。根据官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。如果官能团本身的碳原子C1含有活性，则该试剂为a1或d1合成子，如果-碳原子C2是反映中心，我们称它为a2或d2合成子。如果-碳原子C3是反映部位，则对应地称为a3或d3合成子等等。官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种状况称为d0合成子。没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。常见合成子和等价试剂合成子简称合成子等价试剂官能团d0CH3S-CH3SH—C—S—d1-CNKCN—CN-CH2NO2CH3NO2—C—NO2d2-CH2—CHOCH3—CHO—CHO-CH2COOEtCH3COOEt-COOEta0+PMe2Me2PCl-PMe2a1Me2C-OHMe2COMe2COa2-CH2COCH3Br-

CH2COCH3Me2COa3-CH2CH=CO-ORCH2=CHCOORCH3COOR2．逆合成转变逆合成转变是产生合成子的基本办法。这一办法是将目的分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都规定分子中存在一种核心性的子构造单元，只有这种构造单元存在或能够产生这种子构造时，才干有效地使分子简化，Corey将这种构造称为逆合成子(retron)。上式中的双箭头表达逆合成转变，和化学反映中的单箭头含义不同惯用的逆合成转变法是切断法(disconnection缩写dis)。它是将目的分子简化最基本的办法。切断后的碎片便成了多个合成子或等价试剂。终究如何切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的构造，可能形成此键的化学反映以与合成路线的可行性来决定。一种合理的切断应以对应地合成反映为根据，否则，这种切断就不是有效切断。2．逆合成转变逆合成分析法即使涉与以上各方面，但并不意味着每一种目的分子的,逆合成分析过程都涉与各个过程。TM合成子systhon合成等效剂转化根据Grignard与作用偶姻反映Diels-Alden例如，2-丁醇的两种切断第一种切断得到的原料来源方便，故称为较优路线。对于叔醇的切断即使，disb的逆合成路线比disa短，原料也比较容易得到。6.1.2逆合成分析办法介绍将目的分子通过一系列逆合成操作使之简化，最后得出与市售原料构造相似的分子。如何进行逆合成操作？这里介绍根据目的分子的构造特性，用与其对应的理论、知识和反映进行逆合成操作的普通办法，掌握这些办法对初学者是佷重要的。1.逆合成分析法的普通方略1)在不同部位将分子切断分子切断部位的选择与否适宜，对合成的成败有决定性影响。当分子有一种以上可供切断的部位时，更多的状况是在某一部位切断比在其它部位优越，甚至改在其它部位切断会造成合成的失败。因此，必须尝试在不同部位将分子切断，方便从中选择最合理的合成路线。例如：【例1】对（3,4-甲二氧苯基苄基甲酮）的逆合成分析（下列简称分析）。在醇钠存在下，烷基卤脱去卤化氢，其倾向是仲烷基卤不不大于伯烷基卤，因此应选择b处切断。2)在逆合成转变中将分子切断有些目的分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前体，而这个前体在形成后，又经历了不涉及分子骨架增大的多个变化才成为目的分子，因此，应先将目的分子变回到那个前体，然后进行切断。例如：3)加入基团协助切断有些目的分子要加入某些基团（或官能团）才干切断，从而找出对的的合成路线。合成:在进行逆合成转变时，能够省去亲核体和亲电体过程，对逆合成转变进一步简化。在目的分子中引入羟基协助切断：合成:在目的分子中引入酯基协助切断。例如，N-甲基哌啶酮的切断：运用Michael反映进行合成。4)在杂原子两侧切断碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，普通可由亲电体和亲核体之间的反映形成，对分子框架的建立与官能团的引入也可起指导作用，因此目的分子中有杂原子时，可考虑选用这一方略。例如:合成有下列两种办法：办法一此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。办法二目的分子中苯环上有三个吸电子基团，其氨基可由卤代苯的亲核取代反映引入。在对氯三氟甲基苯中氯原子是第一类定位基，三氟甲基是强间位定位基，硝基可顺利引入既定位置。经卤素交换反映可将—CCl3转变为—CF3，而—CCl3能够从—CH3的彻底卤代得到。甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此要在甲基阶段引入对位氯原子。合成：5)围绕官能团处切断官能团是分子最活跃的地方。合成：6)变不对称分子为对称分子某些目的分子表面看起来是不对称的，事实上是潜在的对称分子。例如：7）运用分子的对称性进行切断某些目的分子常含有一定的对称因素，如对称面、对称中心等。在逆合成分析过程中，注意运用这些因素能够使问题简化。例如，对颠茄酮的合成，考虑其对称因素，在对其进行逆合成分析时成对地切断有某些对称键，可得以下成果这正是Robinson的合成办法。Corey在合成番木瓜碱时就运用了这一方略。番木瓜碱是一种含有药理活性的大环内酯类生物碱，运用其分子的对称性切断后得到两个完全相似的前体——番木瓜酸[5]。由番木瓜酸合成番木瓜碱是佷方便的，成对切断示意以下：鹰爪豆碱的分子也含有对称性，如果在中心的亚甲基上引入羰，然后在两侧对称地运用反Mannich切断，便可将分子高度简化，反映过程表达以下：这样便退出了三种基本原料：哌啶、甲醛和丙酮，其合成反映都是典型的原则反映，普通是容易实现的。从表面上看，普梅雷尔酮（Pummerer’sketone）分子中并不存在对称因素，但经切断后得到的两个自由基均出自同一前体2．几个重要类型目的化合物的简化1)β–羟基羰基化合物和α,β–不饱和化合物的切断β-羟基羰基化合物可用醇醛型缩合反映来制备。只要注意其形成前后分子构造的变化，就能够得出切断的办法。例如：β–羟基醛酮切断有以下规律：1)切断α,β键；2)切断β–C上的氧-氢键，OH中的氢变为α–C上的氢；3)β–C和它上的OH中的氧变为羰基。β-羟基醛（或酮）易脱水生成α,β–不饱和醛（或酮）。这种易于脱水的特性与β–羟基醛（或酮）分子中的α–氢原子含有活泼性，以与脱水后形成π-π共轭体系亲密有关。.对这类化合物有以下切断规律：1)切断α,β–烯键；2)α–C上加两个氢；3)β–C上变为羰基 2)1,3-二羰基化合物的切断1,3-二羰基化合物的制备，普通是用克莱森(Claisen)缩合反映。根据该缩合反映的特点，能够做以下切断。酯分子内缩合叫狄克曼(Dieckmann)环化不同酯间的缩合产物同样能够用切断法对分子简化。例如切断a法合成切断b法合成切断合成：丙酮不能与草酸缩合，但草酸二乙酯却能与丙酮发生Claisen反映,反映以下3)1,5-二羰基化合物的切断Michael缩合，也称Michael反映，是合成1,5-二羰基化合物的重要反映，是含有活泼氢化合物在α,β–不饱和羰基化合物上的共轭加成反映。可用通式表达以下【例27】合成5，5-二甲基-1，3-环己二酮切断合成【例28】合成（10-甲基-1,9,3,4-六氢-2-萘酮）合成【例29】合成1，4-二苯基-2，6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯。4）1,4和1,6-二官能团化合物合成1,4-二官能团化合物普通采用α-溴代羰基化合物与烯醇类负离子的亲核取代反映，据此，我们就能够对1,4-二官能团化合物进行逆合成分析。由于溴乙酸乙酯中α–碳上的氢比环己酮中的-碳上的氢含有更强的酸性，在醇钠的作用下，溴乙酸乙酯负离子优先形成，它作为亲核试剂攻打环己酮上的羰基碳原子进行Darzen反映，形成α，β-环氧酸酯，这不是我们所但愿发生的反映。一种有效的合成目的物的办法是将环己酮变为烯胺，进而合成所需的目的化合物。饱和环状内酯类化合物能够转换为1,4-二官能团化合物，在该化合物分子中引入叁键对其拆分。例如：γ-羟基丁酸极易自动环合成内酯。γ-羟基羰基化合物能够进行以下拆分：取代5-烯-2-酮是1,4-二官能团化合物，它的逆合成分析和合成能够以下进行：用缩酮保护酮羰基，增加Wittig反映的选择性。合成：在温和条件下，环己烯衍生物可被氧化裂解生成1,6-二羰基化合物，环己烯衍生物能够通过Diels-Alder反映制得1,6-二羰基化合物，能够据此对1,6-二官能团化合物进行分析和合成。伯奇（Birch）反映（见10.2节）能够制备环己二烯化合物，环己烯衍生物可被氧化裂解生成1,6-二羰基化合物，据此对-4-甲基-6-羟己烯-3-酸-1-甲酯分析、合成以下：5）环加成反映Diels-Alder在六元环的合成中含有特别重要的意义，该反映在加热条件下进行。若亲双烯体双键上带有吸电子基团，反映能够在温和条件下进行。反映含有顺式加成、内侧加成和生成邻对位产物的特点，含有较好的选择性。3.逆合成法系统应用举例由目的分子通过官能团的系统变化（FGI、FGA、FGB）转换为“替代目的分子”，而这些替代的目的分子往往更易合成[2]。为了使目的分子更有效地简化，有时可能需要几个转换办法同时应用。例如[2]，6-羟基-3-甲基己酸甲酯是1,6-双官能团目的分子。显然它的前体是环己烯和环己二烯衍合物。另一种可能的原料是香茅醛，它是容易从自然界得到的一种天然产物。6．2合成路线设计对目的分子进行逆合成分析，能够为我们提供一种或几个目的分子的合成路线（原料路线），选择最优路线合成目的分子的过程称为合成路线设计。6.2.1合成路线设计实例【例34】试对镇痛药度冷丁作切断分析，并设计合成路线【例35】试对下面多烯化合物作切断分析，并设计合成路线6.2.3合成路线的评价目的物的合成可能有多个合成路线，其可行性与优劣可根据下列原则进行评价。1.总体考察应当考虑与否符合原子经济学说和环境和谐的规定，在该前提下，尽量采用收敛型合成路线。由原料A经不同路线得到产物G的分析表达以下：（1）A→B→C→D→E→F→G（2）A→B→CD→E→F（1）为直线型合成路线，经6步反映得到产物，如果每步反映的产率为90%，则总产率为54%。（2）为收敛型合成路线，其总产率为73%。可见收敛型路线比直线型优越。合成路线普通是越短越好，最佳是一步完毕。即使是由多步构成的合成路线，最佳不将中间体分离出来，在同一反映器中持续进行，这就是逐步引发人们重视的“一锅合成法”（one-potsynthesis）。2.