药物制剂技术第二章制药卫生

第二章制药卫生制药卫生的意义药品不仅要疗效确切，还必须安全和质量稳定。药品受到微生物污染，会危及人体生命安全。欣弗事件：安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件，导致11人死亡。因此，应采用合适的技术手段和措施，保障药品的质量。无菌制剂药物制剂非无菌制剂(限菌制剂)学习内容第一节灭菌法与无菌操作第二节空气净化技术

第一节灭菌法与无菌操作灭菌法无菌操作整个操作过程在避免被微生物污染的环境下进行的操作。是指用适当物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去的方法

第一节灭菌法与无菌操作灭菌法与无菌操作的目的杀灭或除去微生物及其芽孢。

提高药物制剂安全性

保护制剂的稳定性

保证制剂的疗效一、常用灭菌法物理灭菌法化学灭菌法热灭菌法过滤除菌法射线灭菌法气体灭菌法药液灭菌法湿热灭菌法干热灭菌法紫外线灭菌法辐射灭菌法微波灭菌法火焰灭菌法干热空气灭菌法热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法(一)物理灭菌法:利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性及过滤等方法杀灭或除去微生物的技术。1、热灭菌法加热后利用热能杀灭微生物的灭菌技术。(1)干热灭菌法在干燥环境中加热灭菌的技术。包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法

1)火焰灭菌法：

不适用于：药品的灭菌等用具的灭菌适用于：耐火材质的物品，如金属、玻璃及瓷器

特点：灭菌迅速、可靠、简便直接在火焰中烧灼灭菌的方法。2)干热空气灭菌法

不适于：橡胶、塑料及大部分药品。粉针的无菌瓶的干燥和灭菌适用于：耐高温的玻璃、金属制品缺点：穿透力弱，灭菌温度较高，时间较长用高温干热空气灭菌的方法。温度(℃)时间(min)160-170120170-1806025045干热空气灭菌所需温度和时间热空气灭菌柜控制面板灭菌柜门搬运车灭菌柜外壳活动格车(2)湿热灭菌法

用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等应用最广泛的一种灭菌方法1)热压灭菌法玻璃容器、金属容器、瓷器、滤膜、过滤器等。适用于：耐高温和高压蒸汽的所有药物制剂、橡胶塞、特点：灭菌效果强，灭菌可靠、能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，在注射剂的生产中最常用。用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。温度(℃)表压力(kPa)时间(min)1166740121973012613415热压灭菌所需的温度、压力与时间2)流通蒸汽灭菌法

包装不宜过大、过紧以利于蒸汽穿透。适用于：消毒及不耐高热制剂的灭菌。特点：本法不能保证杀灭所有的芽胞，系非可靠的灭菌法。的方法。通常灭菌时间为30～60min。在常压下采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物3)煮沸灭菌法：

适用于：生产器具、清洁器具的消毒。

特点：灭菌效果差，必要时加入适当的抑菌剂。煮沸30～60min。

把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。通常4)低温间歇灭菌法

适用于：不耐高温的制剂的灭菌。缺点：费时，工效低，灭菌效果差。3～5次，直至消灭芽胞为止。胞发育成为繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复进行细胞繁殖体杀死，然后在室温中放置24h，让其中的芽将待灭菌的物品，在60～80℃加热1h，将其中的2、射线灭菌法：采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物的方法。(1)辐射灭菌法：适合于：不耐热药物和制剂的灭菌设备费用高，对操作人员有潜在危害特点：不升高灭菌产品的温度，穿透性强，此法杀灭微生物和芽胞的方法。以放射性同位素（60Co或137Cs）放射的γ射线(2)微波灭菌法:注射液的灭菌。适用于：对热压不稳定的药物制剂，特别适用于水性操作简单、易维护、保质期长(延长1/3)特点：低温、快速(2-3min)、高效、均匀、不污染环境、方法。利用微波的热效应和非热效应相结合杀灭微生物的(3)紫外线灭菌法用紫外线照射杀灭微生物的方法。波长是200nm～300nm，灭菌力最强的波长是254nm。适用于：照射物表面之灭菌、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌；一般在操作前开启1～2小时，操作时关闭3、过滤除菌法用过滤除去活的或死的微生物的方法。适用于：对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。

供灭菌用的滤器，要求能有效地从溶液中除净微生物，而对溶液无吸附作用，且无介质脱落，滤器容易清洗，操作简便灭菌过滤器一般选用孔径0.22μm微孔薄膜滤器或G6号垂熔玻璃漏斗(二)化学灭菌法

用化学药品直接作用于微生物将其杀死的方法。用于杀灭细菌的化学药品称为杀菌剂。1、气体灭菌法是指采用化学药剂形成的气体蒸气杀灭微生物的方法气态杀菌剂有环氧乙烷、甲醛、丙二醇、臭氧等适用于：厂房的消毒

2、药液灭菌法

利用杀菌剂溶液杀灭微生物的方法。适用于：其它灭菌法的辅助措施，即皮肤、无菌设备和其它器具的消毒等。常用的消菌剂：0.1%～0.2%苯扎溴铵溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%乙醇等。二、无菌操作法无菌操作法是指整个操作过程在无菌条件下进行的一种生产和操作方法。运用于不能加热灭菌或不宜用其他方法灭菌的无菌制剂的制备和微物限度检查操作。（一）无菌操作室的灭菌方法：甲醛溶液加热熏蒸法紫外线灭菌液体灭菌1、甲醛溶液加热熏蒸法2、紫外线灭菌每天工作前开启紫外线灯1小时，中午休息也要开0.5～1小时,以保证操作环境的无菌状态。必须在操作过程中开启，应注意对操作人员进行保护3、液体灭菌无菌室内的用具、地面、墙壁等，用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2%苯扎溴铵或75%乙醇喷洒或擦拭。无菌操作台三、微生物限度检查微生物限度检查：检查非规定灭菌制剂及其原料、辅料受微生物污染程度的方法。检查项目：细菌数、霉菌数、酵母菌数、及控制菌数。一、概述

空气净化的目的：

除尘

除菌

保持一定温度和温度

第二节空气净化技术

一、概述

空气净化：指除去空气悬浮的尘埃粒子和微生物，以创造洁净空气为目的的空气调节措施。空气净化技术：为达到某种净化要求或标准所采用的净化方法。第二节、空气净化技术1.空气净化技术常用空气净化技术通常采用的过滤方式有初效过滤、中效过滤和亚高效过滤或高效过滤。（1）初效过滤：过滤直径较大的粒子（2）中效过滤：过滤直径较小的粒子（3）亚高效过滤或高效过滤：深层末端过滤第二节、空气净化技术一、概述1、空气净化技术过滤方式：第二节空气净化技术

初效过滤中效过滤亚高效或高效过滤洁净空气净化流程回风新风初滤空调机组风机中效高效洁净室2、空气过滤的机制：拦截作用和吸附作用2.空气过滤的机制拦截作用：机械屏障作用，属于表面过滤

尘埃粒子粒径>过滤介质微孔吸附作用：尘埃粒子粒径<过滤介质微孔

利用重力、范德华力、静电、惯性、扩散等作用被吸附，属于深层过滤第二节、空气净化技术3.制冷技术应用制冷技术对空气净化系统的空气进行热量交换能够满足洁净厂房所需的温度（18～24℃

）和湿度（45%～60%）要求。第二节、空气净化技术3.制冷技术（1）制冷基本原理：从低于环境温度的物体中吸取热量，并将其转移到其他环境介质中。按能量交换原理分为：蒸汽压缩式，吸收式，半导体式。第二节、空气净化技术3.制冷技术（2）制冷设备能量交换过程

主要采用蒸汽压缩式和吸收式制冷设备，制冷过程含有两个热量交换系统，四个热量交换过程。第二节、空气净化技术3.制冷技术（2）制冷设备能量交换过程一是液态制冷剂气化过程与载冷剂间的热量交换和载冷剂通过组合风柜系统的表冷器与净化空气系统的空气进行热量系统。二是制冷剂蒸汽与载热剂之间的热量交换和载热剂与冷却塔散热介质之间的热量交换。第二节、空气净化技术3.制冷技术（3）洁净技术中制冷系统的组成主要方式：集中供冷方式和单机供冷方式集中供冷方式：投资成本低、运行管理方便、集约化程度高单机供冷方式：结构简单、操作简便、维修方便第二节、空气净化技术二、洁净区的要求无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。

第二节、空气净化技术一、洁净区的要求无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级：指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。

第二节、空气净化技术一、洁净区的要求口服液和固体制剂、腔道（直肠）用药、表皮外用药等非无菌制剂，以及非无菌原料精制、干燥、粉碎、包装等等的暴露工序应按照D级洁净区的要求设置。第二节、空气净化技术一、洁净区的要求第二节、空气净化技术不同洁净度级别悬浮粒子的最大允许量洁净区的微生物检测的动态标准洁净室内部布局

更衣室、缓冲间、洁净通道、操作间、洗衣间、清洗间、器具间、洁具间、中转间、备料间、称量间等等二、洁净室的要求三、洁净室的气流方向洁净室的气流形式有层流和乱流或紊流层流洁净工作台1、层流层流是指空气流向呈平行流线单一方向且相互平行，各流线间的尘粒不易从一个流线扩散到另一流线上去，不会产生物料间交叉污染常用于100级的洁净区。分为垂直层流和水平层流水平层流垂直层流2、紊流乱流或紊流，气流不规则运动；室内洁净度与送、回风的布置形式以及换气次数有关。一般10000级的换气次数≥25