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文档简介
新药设计与开发
新药设计与开发的学习要点
1.基本概念非特异性结构药物、特异性结构药物,生物靶点及种类,药物的选择性和特异性,动力学时相、药效学时相;先导化合物,。2.基础知识(结合实例学习)(1)影响药效的两个基本因素(406页)(2)构效关系(药物的化学结构与活性的关系)药物理化性质对药效的影响(溶解度、P值、解离度),药物立体结构对药效的影响。(几何异构、光学异构)(3)药物与受体相互作用的几种化学键:氢键、共价键、离子键。(4)发现先导化合物的途径(414页)
概述
一.药物化学的根本任务——发现和设计新药。药物的发现、研究与发展的历史,经历了由粗到精、由经验性的试验到科学的合理设计的三个阶段:(一)发现阶段(19世纪末~20世纪30年代)
阶段特征——从动物、植物体内分离、纯制和测定许多天然活性产物,直接被用作药物等等。
如:吗啡(1804年)、奎宁(1820年)、可卡因(1860年)、利血平(1918年)(二)发展阶段(20世纪30~60年代)阶段特征——药物发现的黄金时期
如:磺胺药、抗生素、氮芥类抗肿瘤药、抗精神病药、吲哚类非甾体抗炎药、受体激动剂和拮抗剂、内源性生物活性物质的分出甾体激素结晶等。
(三)设计阶段(20世纪70~90年代)药化研究显著特点——多学科性、综合性。新理论、新技术以及相关学科的交叉渗透,促进了药物化学的发展(如:靶药)。重大发展有:氟喹诺酮的研究(合成抗菌药重要里程碑),
DNA拓扑异构酶抑制剂、新生血管抑制剂,
基因药等。继续寻找内源性活性物质,发现了许多活性多肽和细胞因子,如:、内皮舒张因子(EDRF)心房肽(ANF)
药物设计的目的——寻找高效低毒、结构新颖的新化学实体。从而减少了盲目性、降低了消耗、缩短了周期。
例如:链霉素的(Pc)经验性随机筛选,氟尿嘧啶的设计。
新药发现过程是一艰巨、复杂、周期长、风险大的过程。据国际上统计,一个全新药物从研发到上市,平均需要花费10~12年时间,耗资3~5亿美元,并且这一费用正以每年20%的速度递增。因此,如何提高研发速度。降低投入费用,缩短开发周期以为学术界和企业界最为关注的问题。
焦点问题——研发新药:提高速度,降低成本,缩短周期。
二.
药物的构效关系、药物作用方式
构效关系(SAR)——药物的化学结构与活性的关系
药物从给药到产生药效的过程可分为药剂相、药物动力相和药效相三个阶段,药物的结构对每一相都产生重要影响,
1.非特异性结构药物
其药理作用主要受药物理化性质的影响,与化学结构关系较小。一般认为是通过物理化学过程起作用,稍改变其结构化学结构,对药理作用的影响不明显。(404页)
例如:全麻药。
根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型2.特异性结构药物(多数药物)
其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。
通常需与机体内三维结构的受体契合而产生药理效应。化学结构稍加改变,就会直接影响其药物活性(如:电子分布、分子构型构象等起着决定性的作用)。
例如:甾体激素、镇痛药等。
药物结构
决定
物理性质结构类型化学性质立体结构
影响决定
非特异性结构药物
特异性结构药物
生物活性
三.
药物设计
目的:提高寻找新药的合理性,减少盲目性,加快新药研究的步伐。
研究内容:(1)开拓性研究——改进现有的药物或有效化合物。
(2)探索性研究——寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。构效关系的研究是药物设计的基础。本节重点讨论药物结构对药效的影响。
化学结构与药效关系(一)药物产生药效的决定性因素
1.首先必须以一定的浓度(有效浓度)到达作用部位。2.与作用部位的受体发生作用。(407~410页)
这两个因素都与药物的化学结构关系密切,是构效关系研究的重要内容。有的药物体外试验具有强烈活性(符合受体要求),但体内几乎无效,说明其结构并不一定具有转运过程所要求的最合适的理化参数,无法接近作用部位,故体内几乎无效(药效与理化性质有关)。有的药物虽易转运到达作用部位,但与受体嵌和不良,同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。50左右%无效原因(二)理化性质对药效的影响
口服给药时,药物由胃肠道吸收,进入血液。药物在运转过程中,必须透过各种生物膜(如:人与细菌的细胞膜),才能到达作用部位或受体部位。药物的药代动力学(吸收、转运、分布、代谢、排泄)会对药物在受体部位的浓度产生直接影响,而药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。药物在作用部位达到有效浓度,是药物与受体结合的基本条件。
以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。
药物结构决定药物的理化性质,理化性质影响药物的有效浓度,从而影响活性(如:青霉素)。此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。理化性质中,对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数、解离度。
1.溶解度、脂水分配系数对药效的影响药物
一定水溶性一定水溶性(亲水性)(亲脂性)
扩散转运通过脂质生物膜
血液或体液进入细胞内(至作用部位)
适宜、合适的P(脂水分配系数)必须具有
药物在体内转运、扩散进入血液循环,达到有效浓度,需要一定的水溶性(亲水性)。
通过各种脂性细胞膜与作用部位(受体、DNA、酶)结合生效,又需要有一定的脂溶性(亲脂性)。所以:
药物必须既具有一定的水溶性
又具有一定的只溶性
才能产生药效,否则无效。
口服药物
强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效。
例如:抗疟药血液循环需脂溶性红细胞膜、疟原虫膜
疟原虫DNA生长、繁殖
抗疟药效进入穿过作用干扰产生需水溶性
例如:巴比妥类药物名称结构离子型分子型
巴比妥酸99.9%(无效)
三乙基苯基巴比妥100%
(无效)
苯巴比妥50%50%(离子型)(分子型)
有效例如:
抗精神失常药
药名
R
脂溶性药效
异丙嗪H
镇静
氯丙嗪Cl抗精神失常三氟丙嗪
CF3
强效抗精神失常
改变药物的结构(先导化合物的优化),可改变其脂溶性(易透过血脑屏障达有效浓度),从而改变了药物的作用,或影响了药效的强弱。
RR(副作用)418页
分子的结构取代基对脂水分配系数P影响:
基团P值
引入:羟基5~150倍
脂氨基2~100倍
卤素原子4~20倍
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