《流行病学》课件第七章 流行病学实验研究

第一节概述

概念流行病学实验是将研究人群随机分为实验组和对照组，以研究者所控制的措施给予实验组人群后，随访观察并比较两组人群结局发生率的差异，从而判断干预措施的效果。

图7-1流行病学实验性研究原理示意图特点是从“因”到“果”的前瞻性研究。有人为施加的干预措施。研究对象随机分配到实验组和对照组。具有均衡可比的对照组。研究目的用于验证病因假设。用于评价疾病预防措施、保健措施或卫生服务措施等的效果。用于评价某种新药、新疗法的效果。类型临床试验（clinicaltrial）：接受干预措施的单位为病人个体，干预措施为治疗措施。现场试验（fieldtrial）：接受干预措施的单位为健康个体，干预措施为预防措施。社区试验（communitytrial）：接受干预措施的单位为某社区或行政区域的群体，干预措施为预防措施。第二节研究设计与实施要点研究目的

在大量查阅文献的基础上阐明研究背景，明确具体的研究目的。根据研究目的和研究的实际条件等，选择合适的研究类型和设计类型。临床试验和现场试验通常采用随机对照实验（randomizedcontrolledtrial,RCT）设计。社区试验可以采用群组随机对照试验（clusterrandomizedcontrolledtrial）设计或者类实验(quasi-experiment)。研究对象选择实验现场应考虑的因素：①人口相对稳定，流动性小，人口的数量和特征能满足研究的要求；②预期结局事件（如疾病）的发生率较高且稳定；③评价疫苗效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区；④医疗、预防、保健机构健全，服务功能齐全，具有完善的疾病登记报告制度和信息系统；⑤政府支持，领导重视，社会关注，群众乐于接受，有较好的协作条件等。选择研究对象时应制订出严格的纳入标准和排除标准凡对干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者以及不符合纳入标准者均应排除，不能作为研究对象。排除这些研究对象可能会影响实验结果的外推性。选择研究对象主要依据以下原则：1.选择对干预措施有效的人群。2.要注意研究对象对总体的代表性。3.选择预期结局事件发生率较高的人群。4.选择容易随访的人群。5.选择干预措施对其有益或至少无害的人群。6.选择依从性好、乐于接受并能坚持实验的人群。研究因素主要研究因素就是研究对象采取的干预措施。应明确实验研究所采取干预措施的具体情况，如药物或疫苗的名称、来源、剂型、剂量、用法等。要明确指出对照组是否采取措施，采取何种具体措施（如已知的有效药物或安慰剂）。影响实验性研究效应的其他因素：1.不能预知的结局2.向均数回归3.霍桑效应4.安慰剂效应5.潜在的未知因素的影响研究结局选择的结局变量应具有较高的特异性或相关性；应该尽可能选择具有较强客观性的结局指标；定量指标优于定性指标。可包括主要结局和中间结局。主要结局变量可以是发病或死亡、治愈等；中间结局变量是干预过程中与主要结局变量有关的变化。结局变量一般不宜太多。结局变量要能用客观方法进行测量，测量方法有较高的灵敏度、特异度和可接受性。也要对干预措施可能的副作用的发生率及其严重性进行监测。样本含量的估计影响样本量的因素：1.实验组和对照组结局事件预期发生率。2.结局指标的变异程度。3.检验的显著性水平α。4.检验效能又称把握度（power），即1–β。5.单侧检验或双侧检验。样本量的估计方法1.计数资料样本大小的估计式中，N

为一个组的样本量，p1为对照组结局事件发生率；p2为实验组结局事件发生率，，Zα、Zβ分别为α与β对应的标准正态分布临界值，可查表得出。

2.计量资料样本大小的估计

式中，s为估计的标准差，d为两组连续变量均值之差，Zα、Zβ分别为α与β对应的标准正态分布临界值，可查表得出。以上公式适用于N≥30时。设立对照

设立对照组的意义：排除非干预因素对研究结果真实性的影响。对照的方式：1.标准对照：或称阳性对照，最常用。适用于已知有肯定疗效治疗措施或预防措施的疾病。2.安慰剂对照：或称阴性对照。在所研究的疾病尚无有效的治疗药物或预防措施，使用安慰剂后对研究对象的病情或健康无影响时才使用。3.自身对照：即实验前后以同一人群作对比。4.交叉对照：用于药物配伍或应用顺序的疗效评价。5.相互对照：同时研究几种药物或治疗方法时，各组之间互为对照。随机分组

随机抽样：即使总体中的每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象。随机分组：即所有的研究对象都有同等的概率被分配到实验组或对照组。可以消除来自研究对象或研究者的选择偏倚，平衡实验组和对照组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，使研究结论更加可靠。可用单纯随机分配、区组随机分配、分层随机分配。应用盲法

盲法（blinding或masking）是指使研究对象或研究者不知道研究的分组情况，即不知道研究对象到底接受什么样的干预。采用盲法可以有效地减少或消除由于研究者和研究对象主观因素对结果产生的偏倚。类型：

1.单盲：即研究对象不知道自己的分组和所接受处理情况，但观察者和资料收集分析者知道。主要根据研究对象主诉来决定干预措施效应的实验可用单盲法。2.双盲：即研究对象和研究者均不知道研究对象的分组和所接受处理情况。3.三盲：指研究对象、研究者及资料分析人员均不了解研究分组和处理情况，只有研究的组织者知道。实施起来很困难，应用并不普遍。资料的收集如果研究的观察期限较短，在随访终止时一次搜集资料即可；否则，往往需要在整个观察期内分几次随访，随访间隔周期的长短和次数主要视干预时间、结局变量出现时间和变异情况而定。随访观察期主要收集的资料：①干预措施的执行状况；②结局变量；③影响结局的其他因素信息。第三节资料整理与分析

要对退出或缺失情况进行详细说明和妥善处理。退出的原因有不合格、不依从、失访，可造成原定的样本量不足，破坏原来的随机化分组，使研究工作效力降低。需采用以下方法分别进行分析。1.意向性分析：即按原设计方案的分组情况比较实验组与对照组的效应，即不考虑研究对象是否合格和依从。它反映了原实验意向干预的效果，往往会低估其效果。2.遵循研究方案分析：即剔除原设计方案实验组与对照组中的不依从者，只对依从者进行分析，能反映实验干预措施的生物学效应，但由于剔出了不依从者，可能高估了干预的效果。3.接受干预措施分析：即按实际接受的干预措施（实验干预措施和对照措施）进行分析。因为比较的研究对象非随机分组，可能存在选择偏倚。同时使用上述三种分析方法可以获得更全面的信息，使结果的解释更为合理。

评价干预措施效果的指标

临床试验主要是评价某种药物或治疗方法的效果，常用指标包括有效率、治愈率、病死率、不良事件发生率、生存率等。现场试验和社区试验常用于评价预防性干预措施对一般人群疾病预防和控制的效果，常用指标有保护率、效果指数和抗体阳性率等。

第四节优点与局限性优点1.研究者可以对所选择研究对象的条件、暴露、干预措施和结果分析等进行标准化。2.通过随机分组，提高了实验组和对照组的可比性，减少了混杂偏倚。3.为前瞻性研究，因果论证强度高，能最终作出肯定性的结论。4.有助于了解疾病的自然史。5.可以获得一种干预措施与多种结局的关系。

局限性1.设计和实施较为复杂。整个实验设计和实施条件要求高、控制严，难度较大。2.受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性往往较差，影响实验结果的外推。3.研究人群数量较大，实验计划实施要求严格，随访时间长，因此依从性不易做得很好，影响实验效应的评价。4.一般较观察性研究费用高。5.因为干预因素是研究者为了实现研究目的而施加于研究对象的，因此容易涉及伦理问题。第五节应注意的问题伦理问题1.在开始人群实验研究之前，要先进行动物实验，初步验证药物等措施效果良好、无毒无害后方可被人群采用和推广。2.要有严格的实验研究设计和充分的准备，并将实验方案提交给伦理委员会审核、批准后方可实施。3.研究中，一旦发现危害性超过所得利益，应该立即终止研究。4.应该做到知情同意。5.要尊重受试者自身保护的权利，尊重受试者的隐私权，尽可能采取措施对受试者的资料做好保密。6.只有在不存在确实有效的预防或干预措施时，或者在不采取措施的情况下不存在“延误”的问题，才可以考虑使用安慰剂或空白（自然状态）对照。预实验

在正式实验之前，应按照研究设计要求在小范围、少量人群中进行预实验，以观察和评价设计构思和假设的可行性以及干预措施的可接受性等。干扰与沾染干扰（cointervention）：指实验组额外地接受了与实