信迪利单抗注射液说明书

信迪利单抗注射液药品名称:通用名称：信迪利单抗注射液英文名称：SintilimabInjection商品名称：XXX成份:活性成份：信迪利单抗（重组全人源抗程序性死亡受体1单克隆抗体）。本品中的辅料组成如下：甘露醇、组氨酸、枸橼酸钠（二水）、氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80、枸橼酸（一水）、注射用水。适应症:本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。用法用量:本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg，每3周给药一次，直至呈现疾病进展或产生不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或呈现新的病灶，随后肿瘤缩小)。假如患者临床病症不乱或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可斟酌连续应用本品治疗，直至证明疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。表1.推荐的信迪利单抗治疗调整方案注：不良反应严重水平依据XXX的不良事件通用术语评估标准第4.03版(NCI-CTCAEv4・03)。*心肌炎经治疗改善到0~1级后从头开始本品治疗的平安性尚不明白。特殊人群肝功能不全现在本品尚无针对中重度肝功用不全患者的研究数据，中度或重度肝功用不全患者不推荐使用。轻度肝功用不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾功用不全目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的平安性和有效性数据。老年人群本品目前在〉65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药办法本品静脉输注时间应在30〜60分钟内。本品不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。给药前药品的稀释指导如下：溶液制备和输液XXX请勿摇晃药瓶。使用前将药瓶恢复至室温（25°C或以下）。药瓶从冰箱取出后，稀释前可在室温下（25°C或以下）最长安排24小时。给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄明至微乳光、无色至淡黄色液体，无异物。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。抽取2瓶本品注射液（200mg），转移到含有9mg/ml1.5~5.0mg/ml。（0.9%）氯化钠溶液的1.5~5.0mg/ml。从微生物学的角度，本品一经稀释必须立即使用，不得冷冻。本品不乱性研究表明，2〜8°C避光可保存24小时，该24小时包括20〜25°C室内光照下最多保存6小时（6小时包括给药工夫）。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前规复至室温。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低卵白结合的输液管过滤器（孔径0.2ym）。输液工夫在30〜60分钟内。请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。不良反应:本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与信迪利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结信迪利单抗的安全性总结数据来自于540例接受信迪利单抗单药或联合化疗治疗的患者，包括的临床研究有：CIBI308A101（N=213）、CIBI308B201（ORIENT-1，N=96）、CIBI308A201（ORIENT-2，N=94）、CIBI308C301（ORIENT-3,N=109）、CIBI308D201（N=28）。肿瘤类型包括：非小细胞肺癌（N=186）、食管癌（N=107）、经典型霍奇金淋巴瘤（N=96）、NK/T细胞淋巴瘤（N=28）、神经内分泌肿瘤（N=24）、黑色素瘤（N=22）、肝癌（N=19）、肠癌（N=16）、胃癌（N=16）、胆管癌（N=13）、胰腺癌（N=6）、壶腹部肿瘤（N=3），以及Li-Fraumeni综合症、宫颈癌、食管肉瘤、肾上腺神经母细胞瘤各1例。上述研究中531例接受了200mg每3周1次的信迪利单抗治疗，各有3例分别接受1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg每2周1次的信XXX治疗。接受XXX单药治疗的占89.8%接受信迪利单抗联合化疗治疗的占10.2%。信迪利单抗中位给药时间为4.0个月（范围：0.5〜21.8月），34.3%的患者接受信迪利单抗治疗＞6个月,14.3%的患者接受信迪利单抗治疗＞12个月。接受信迪利单抗治疗的540例患者中一切级别的不良反应发生率为86.1%，发生率＞10%的不良反应包括：发热、贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、乏力、白细胞计数降低。3级及以上不良反应发生率为30.6%，发生率＞1%的包括肺部感染、贫血、脂肪酶升高、血小板计数降低、肺炎、中性粒细胞计数降低、低钠血症、Y-谷氨酰转移酶升高、感染性肺炎、上消化道出血、淋巴细胞计数降低。临床研究中的不良反应经典型霍奇金淋巴瘤ORIENT-1（NCT）研究为一项在最少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、II期临床试验，评估信迪利单抗单药的安全性和有效性。总计96例患者入组，接受信迪利单抗200mg每3周一次静脉给药。中位用药时间为13.8月（范围：0.7~17.9月）。91.7%的患者接受信迪利单抗治疗时间超过6个月，74.0%的患者接受信迪利单抗治疗时间超过12个月。本研究中，所有级别的不良反应发生率为99%，发生率>10%的不良反应为发热、甲状腺功能减退症、体重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、贫血、咳嗽。其中3级及以上的不良反应发生率为33.3%，发生率>2%的包括：体重增加、贫血发热、输液反应、上呼吸道感染、肺部感染、感染性肺炎、肺炎。与药物相关的严重不良事件（SAE）发生率21.9%，发生超过1例患者的与药物相关的SAE包括：肺炎、肺部感染、感染性肺炎、上呼吸道感染和输液反应。6例（6.3%）患者因不良反应永久终止信迪利单抗治疗，分别为肺炎1例（2级）、肝功用异常1例（4级）、肺炎（3级）合并血小板计数降低（4级）1例、双侧股骨头坏死1例（1级）、大疱性皮炎1例（4级）、免疫性心肌炎1例（3级）。30例（31.3%）患者因不良反应停息信迪利单抗治疗，发生率＞2%导致治疗停息的不良反应包括：肺炎、肺部感染、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、感染性肺炎、流行性感冒。该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应（发生率M5%）汇总见表2,实验室检查异常（发生率＞10%）见表3。表2.ORIENT-1研究中发生率＞5%的不良反应本说明书中的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物相干、可能相干、本说明书中的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物相干、可能相干、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件。数据停止日期为2018年10月16日。丫首选术语依据ICH国际医学用语词典（MedDRA）20.0中文版。$不良反应严重水平依据NCI-CTCAEv4.03。以下术语代表描述某种病症的一组相干事件，而不是单一事件。a上呼吸道感染：包括上呼吸道感染、上呼吸道病毒感染b肺部感染：包括肺部感染、感染性肺炎。c皮疹：包括皮疹、斑丘疹。表3.ORIENT-1研究中发生率＞10%的实验室检查异常定义为研究者判断与研究药物相干、可能相干、可能无关或无法判断的有临定义为研究者判断与研究药物相干、可能相干、可能无关或无法判断的有临床意义的实验室搜检异常，仅除外研究者判断肯定无关的实验室搜检异常不良事件。数据停止日期为2018年10月16日。严重水平依据NCI-CTCAEv4.03。特定不良反应描述本品的特定不良反应来自于上述的五项临床研究共540例受试者的平安性信息。以下信息汇总了本品的免疫相干性不良反应数据。免疫相干性不良反应办理指南详见【考前须知】。免疫相关性肺炎在接受本品治疗的患者中，共37例（6.9%）发生免疫相关性肺炎，其中1级为5例（0.9%），2级为13例（2.4%）3级为14例（2.6%），4级为1例（0.2%），5级为4例0.7%）。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为2.2个月（范围：0.3~14.7月），中位持续时间为0.9个月（范围：0.03~7.4月）。有13例（2.4%）患者永久停止本品治疗，有18例（3.3%）患者暂停本品治疗。37例中22例（59.5%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），中位起始剂量为50mg/天（范围：10〜150mg/天），中位给药持续时间为1.1个月（范围：0.03~15.9月）。37例中21例（56.8%）患者肺炎缓解，至缓解的中位时间为1.0个月（范围：0.2~7.4月）。免疫相关性结肠炎在接受本品治疗的患者中，发生1例（0.2%）3级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。该患者的发生时间为9.1个月，未使用皮质类固醇治疗，持续时间为0.7个月，病情缓解。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中，共19例（3.5%）发生免疫相关性肝功能异常，其中2级为2例（0.4%），3级为15例（2.8%），4级为2例（0.4%）。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.0个月（范围：0.6~8.4月），中位持续时间为1.9个月（范围：0.1~17.1月）。3例（0.6%）患者永久停止本品治疗，6例（1.1%）患者暂停本品治疗。19例中6例（31.6%患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），中位起始剂量为41.7mg/天（规模：10・0~133・3mg）,中位给药持续工夫为1.6个月（规模：0.03~13.0月）。19例中8例（42.1%）患者缓解，至缓解的中位工夫为0.9个月（范围：0.4~4.7月），9例（47.4%）患者症状持续免疫相关性肾炎在接受本品治疗的患者中，2例（0.4%）发生免疫相干性肾炎。1例（0.2%）为1级，至发生工夫为0.7个月，该患者停息本品治疗，未接受高剂量皮质类固醇治疗（最少40mg/天强的松等效剂量），病症持续。1例（0.2%）为3级，至发生工夫为4.7个月，持续工夫为1.8个月，该患者永久停止本品治疗，接受了高剂量皮质类固醇治疗（最少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量为55mg/天，至缓解工夫为1.3个月。免疫相关性内分泌疾病甲状腺功用减退在接受本品治疗的患者中，共46例（8.5%）发生甲状腺功用减退，其中1级为27例（5.0%），2级为18例（3.3%）3级为1例（0.2%）。至发生的中位工夫为2.8个月（规模：0.7~8.4月），中位持续工夫为2.1个月（规模：0.5~13.1月）1例（0.2%）患者停息本品治疗。46例中24例（52.2%）患者使用甲状腺激素替代治疗，22例（47.8%）患者缓解，至缓解的中位工夫为1.2个月（规模：0.7~13.1月）。甲状腺功能亢进在接受本品治疗的患者中，共23例（4.3%）发生甲状腺功用亢进，其中1级为19例（3.5%），2级为4例（0.7%）。至发生的中位工夫为1.4个月（规模：0.6~7.7月），中位持续工夫为0.8个月（规模：0.1~7.8月）。1例（0.2%）患者停息本品治疗，2例0.4%）患者使用抗甲状腺药物治疗。23例中16例（69.6%）患者缓解，至缓解的中位工夫1.1个月（规模：0.3~3.5月），7例（30.4%）患者尚未缓解。其他甲状腺疾病在接受本品治疗的患者中，共11例（2.0%）发生其他甲状腺疾病，其中包括：甲状腺炎8例（1.5%），1级为7例（1.3%），2级为1例（0.2%），其中4例伴甲状腺功能减退甲状腺肿块3例（0.6%），均为1级，其中1例同时合并1级甲状腺炎；甲状腺肿1级1例（0.2%），伴甲状腺功能亢进。甲状旁腺疾病在接受本品治疗的患者中，发生甲状旁腺功能减退1级1例（0.2%）；甲状旁腺功能亢进1级1例（0.2%）。垂体炎在接受本品治疗的患者中，共2例（0.4%）发生垂体炎1级和2级各有1例（0.2%）。至发生工夫分别为1.4个月和6.9个月，2例患者均尚未缓解。肾上腺功用不全在接受本品治疗的患者中，发生肾上腺功能不全1例0.2%），为2级，至发生时间为7.1个月，尚未缓解。高血糖症及1型糖尿病在接受本品治疗的患者中，共12例（2.2%）发生高血糖症或血葡萄糖升高，1级为9例（1.7%），2级为3例（0.6%）。在接受本品治疗的患者中，2例（0.4%）发生1型糖尿病均为3级。1例（0.2%）1型糖尿病的发生时间为7.6个月，使用胰岛素间断治疗，已缓解，至缓解时间1.6个月。1例（0.2%）患者同时发生1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒，至发生时间为10.3个月，需要暂停本品治疗，使用胰岛素和口服降糖药物治疗，已缓解，至缓解时间为0.3个月。免疫相关性皮肤不良反应在接受本品治疗的患者中，共19例（3.5%）发生免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为8例（1.5%），2级为6例（1.1%），3级为4例（0.7%），4级为1例（0.2%）。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为0.8个月（范围：0.1~16.5月）。中位持续时间为1.1个月（范围：0.1~15.1月）。1例（0.2%）患者永久停止本品治疗，1例（0.2%）患者暂停本品治疗。19例中17例（89.5%）患者接受了外用皮质类固醇药物，3例（15.8%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量分别为33.3mg/天、66.7mg/天和lOO.Omg/天，中位给药持续工夫分别为0.3个月、0.2个月和0.4个月。19例中10例（52.6%）患者缓解，至缓解的中位工夫为0.5个月（规模：0.1~4.6月）。免疫相干性胰腺炎在接受本品治疗的患者中，共17例（3.1%）发生免疫相关性胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中3级为11例（2.0%），4级为6例（1.1%）。无症状性淀粉酶升高或脂肪酶升高为16例（3.0%），其中4级5例（0.9%）。至发生的中位时间为1.4个月（范围：0.7~10.8月），中位持续时间2.3个月（范围：0.1~8.6月）。各有5例（1.0%）患者永久停止或暂停使用本品治疗。没有患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量）。17例中12例（70.6%）患者缓解，至缓解的中位工夫为1.7个月（规模：0.1~6.7月）。免疫相干性血小板削减症在接受本品治疗的患者中，共8例（1.5%）发生血小板计数降低，其中3级为6例（1.1%），4级为2例（0.4%）。至发生的中位时间1.9个月（范围：0.7~10.9月），中位持续时间为0.6个月（范围：0.1~2.3月）。1例（0.2%）患者永久停止本品治疗，6例（1.1%）患者暂停本品治疗。8例中1例（12.5%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量为133.3mg/天，给药持续时间为3天。8例中6例（75.0%）患者缓解，至缓解的中位时间为0.4个月（范围：0.1~2.2月）。免疫相关性心肌炎在接受本品治疗的患者中，共3例（0.6%）发生免疫相关性心肌炎，3例均永久停药。1例（0.2%）2级病例至发生时间为0.7个月，该患者接受了高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量为75mg/天，给药持续时间为1.1个月，治疗后缓解。1例（0.2%）3级病例至发生时间为12.1个月，持续工夫为1.0个月，该患者接受了高剂量皮质类固醇治疗（最少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量为200mg/天，给药持续工夫为0.7个月，治疗后症状缓解。1例（0.2%）5级病例至发生时间为0.7个月，该患者接受了高剂量皮质类治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量为267mg/天，给药持续时间为0.1个月，最终死亡。免疫相干性神经系统不良反应外周神经毒性在接受本品治疗的患者中，共3例（0.6%）发生外周神经毒性，均为2级。至发生时间分别为0.7个月、1.6个月和3.0个月，持续时间分别为15.2个月、1.0个月和11.2个月。2例（0.4%）患者暂停本品治疗。2例（0.4%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量分别为10mg/天和50mg/天，给药持续时间分别为1.2个月和5.6个月。1例患者缓解，至缓解时间为1.0个月。重症肌无力在接受本品治疗的患者中，1例（0.2%）患者发生5级重症肌无力。自发生3级重症肌无力至死亡的工夫为8天。该患者接受高剂量皮质类固醇治疗（最少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量为33.3mg/天，给药持续时间为6天，最终死亡。其他免疫相干性不良反应1例（0.2%）患者同时发生了关节痛和肢体疼痛，均为2级。其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的（＜1%）免疫相关性不良反应：血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-XXX-Haradasyndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移动物抗宿主病；各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌消融症、活动功用障碍、肌炎；各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、脱髓鞘、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹)；皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnsonsyndrome，SJS)、中毒性表皮坏死松解症(ToxicEpidermalNecrolysis，TEN)、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎；血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎；肾脏疾病：肾病综合征。输液反应在接受本品治疗的患者中，共16例（3.0%）患者呈现输液反应，其中1级8例（1.5%）、2级4例（0.7%）、3级3例（0.6%）和4级1例（0.2%）。均赐与观察或对症处置惩罚，1例（0.2%）患者永久停止本品治疗，1例（0.2%）患者予以停息给药。患者病症均痊愈。免疫原性所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。在接受本品200mg每3周1次或1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg每2周1次的381例可评判患者中，采用电化学发光法（ECL）,测得2例患者（0.5%）治疗期抗药抗体（ADA）阳性。对这2例ADA阳性患者的血清进一步采用了基于竞争性配体结合的ECL方法进行中和抗体（Nab）检测，其中1例（0.26%）为阳性。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对本品药代、安全性及有效性的影响。禁忌:不心.对本说明书【成份】项下的活性成份或辅料过敏者禁用。注意事项:免疫相关不良反应接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停药（参见【用法用量】）。关于3级和4级及某些特定的2级免疫相干不良反应，根据临床指征，赐与1〜2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到＜1级。皮质类固醇需至少一个月的工夫逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。假如不良反应在皮质类固醇治疗后连续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0〜1级（除外内分泌疾病），以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至＜10mg/天强的松等效剂量，应永久停药。免疫相关性肺炎已经在本品治疗中观察到了免疫相干性肺炎，包括致死病例（参见【不良反应】）。应监测患者是否有肺炎病症和体征如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，以及放射学改变（例如局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）。疑似免疫相干性肺炎的病例应采用影象学、肺功用、动脉血压饱和度等搜检进行评估和确认，并排除感染、疾病相干等其他病因。关于2级免疫相干性肺炎的患者，应停息本品治疗，呈现3级或4级或复发性2级免疫相干性肺炎的应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。免疫相关性腹泻及结肠炎在接受本品治疗的患者中有免疫相干性腹泻的报告参见【不良反应】）。应监测患者是否有免疫相干性结肠炎相干病症和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相干性病因。2级或3级免疫相干性腹泻或结肠炎的患者，应停息本品治疗。4级或复发性3级免疫相干性腹泻或结肠炎，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。应斟酌肠穿孔的潜在风险，必要时行影象学和/或内镜搜检以确认。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。3级或4级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。免疫相关性肾炎在接受本品治疗的患者中有免疫相干性肾炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每月）监测患者肾功用的变化及肾炎相应的病症和体征。如发生免疫相干性肾炎，应增加肾功用检测频率。多数呈现血清肌酐升高的患者无临床病症。应排除肾功用损伤的其他病因。2级或3级血肌酐升高应停息本品治疗。4级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。免疫相干性内分泌疾病甲状腺及甲状旁腺疾病在接受本品治疗的患者中有甲状腺、甲状旁腺功用紊乱的报告，包括甲状腺功用亢进、甲状腺功用减退、甲状腺炎、甲状腺肿块、甲状腺肿、甲状旁腺功用减退症和甲状旁腺功用亢进症（参见【不良反应】）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2级或3级甲状腺功能减应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2级或3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类醇治疗。当甲状腺功用减退或甲状腺功用亢进的病症改善及甲状腺功用搜检规复，可根据临床需要从头开始本品治疗。关于4级甲状腺功用亢进或甲状腺功用减退，须永久停止本品治疗。应连续监测甲状腺功用，确保恰当的激素替代治疗。发生其他甲状腺疾病时应对患者甲状腺功用的变化进行监测。发生甲状旁腺疾病时，应监测甲状旁腺功用和血钙水平。发生病症性2级或3级甲状旁腺功用异常时，应停息本品治疗，发生4级甲状旁腺功用异常时应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。垂体炎接受本品治疗的患者报告了垂体炎（参见【不良反应】）。应对垂体炎患者的体征和病症进行监测（包括垂体功用减退和继发性肾上腺功用不全）,并排除其他病因。监测和评估垂体相干的激素水平，必要时行功用试验，斟酌垂体MRI搜检和自身免疫性抗体搜检。发生症状性2级或3级垂体炎时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。发生4级垂体炎时必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能、肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见【用法用量】）。肾上腺功能不全接受本品治疗的患者报告了肾上腺功用不全（参见不良反应】）。应对肾上腺功用不全患者的体征和病症进行监测,并排除其他病因。监测和评估肾上腺功用相干的激素水平，必要时行功用试验。发生病症性2级肾上腺功用不全时应停息本品治疗，并根据临床需要赐与皮质类固醇替代治疗。发生3~4级肾上腺功用不全时必须永久停止本品治疗。根据临床指征赐与皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见【用法用量】）。高血糖症及1型糖尿病接受本品治疗的患者报告了高血糖症和1型糖尿病（参见【不良反应】）。应对患者的高