儿科应用-张岩

雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用

山东大学齐鲁医院儿科张岩主要内容

影响雾化吸入疗效的主要因素ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用主要内容影响雾化吸入疗效的主要因素ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素药物须能很快进入局部细胞内；须有局部较强的抗炎效力雾化装置 为了能产生足够量达下呼吸道需要3~5μmm颗粒能吸入 足够的通气量及呼吸模式药物水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合 细胞膜：脂质双层膜 皮质激素受体：在胞浆内脂溶性：无法雾化，

须既水溶又一定脂溶性布地奈德具有中度的亲脂性吸入药物在气道中的转运吸收代谢全身吸收粘液纤毛转运沉积沉积溶解溶解受体相互作用结合

装置因素

主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素微粒直径无临床疗效，吞咽进胃肠道后被机体吸收>5

µm可发挥理想

临床疗效临床效果不明确可被机体直接吸收2-5µm<2µm临床影响沉积部位口咽和咽喉气管，支气管和细支气管毛细支气

管及肺泡有效药物微粒WolffandNiven.JAerosolMed.1994;7:89-106Kobrichetal.InhaledParticlesVII,PergammonPress(1994),p15–24有效药物微粒(直径2-5µm)适用于直接进入系统循环的药物:如胰岛素雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病的要求·雾滴颗粒大小：2-5µm·不能加热雾化器种类超声雾化器体积大，寿命短有些药物可被超声波或

加热破坏(糖皮质激素)提供的药粒直径较大气雾密度高，增加气道阻力部件不易清洗消毒气动雾化器(喷射式)体积小，耐用不加热，能雾化各种药物(包括激素)提供的药粒直径适宜不增加气道阻力部件容易清洗消毒喷射雾化器工作原理气动雾化器电动雾化器氧动雾化器氧动雾化吸入：氧流量6-8L/min·装置因素·主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素·吸入途径:经鼻或口？·呼吸方式·气道口径和阻力儿童经鼻或口吸入布地奈德的体内沉积量Nikander,1994肺内实际沉积率(%)经鼻5years10years15years3020100经口

装置因素

主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素·吸入途径经鼻或口？·呼吸方式·气道口径和阻力典型呼吸模式Collisetal,19906004002000200400600流量(ml/秒)成人儿童婴儿Airentrainment吸气呼气TiTtot每次吸气吸入部分每次呼吸雾化器产出部分婴儿和幼童的呼吸波形Nikander,1997500-50300-30300-40Time(seconds)12years2years20monthscryingsobbingFlow(l/min)吸入药物肺部沉积模式

020406080进入到病人剂量的%成人儿童肺口咽部肺部沉积率婴儿：1％；儿童：5－6％；成人：10－15％装置因素

主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素·吸入途径经鼻或口？·呼吸方式·气道口径和阻力EffectofBronchialObstructiononDepositionofInhaledAerosolTherapyinPatientswithAsthmaLaubeBLetal.AmRevRespirDis1986;133:740-743.Noobstruction—FEV183%predictedUniformdistributionofradiolabel

showingwell-definedlungmargins,

indicatingsmallairwaydepositionObstruction—FEV136%predictedUnevendistributionofradiolabel

withpredominanthotspotsinlarge

airways

喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫不能讲话衰竭状态/意识模糊发绀、三凹征呼吸浅弱、喘鸣音消失呼吸频率及心率明显增快

SaO2<90%PEF<33%正常预计值对β2激动剂无反应有潜在生命危险急性发作PeterJBarnes有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素主要内容影响雾化吸入疗效的主要因素*ICS快速起效的分子生物学机制*雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用ICS作用途径基因（经典）途径非基因（非经典）途径ICS快速起效的分子生物学机制糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE

糖皮质激素

反应分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理SongIH,ButtgereitF.Non-genomicglucocorticoideffectstoprovidethebasisfornewdrugdevelopments.MolCellEndocrinol.2006;246(1-2):142-6MendesES,PereiraA,DantalI,etal.Comparativebronchialvasonconstrictiveefficacyofinhalesglucocorticosteroids.EurRespirJ.2003;21(6):989-93“足量”的原因：糖皮质激素膜受体的特点细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效Powell,etal,1999Endocrine两种糖皮质激素受体特性比较分布成熟细胞未成熟细胞定位细胞浆细胞膜分子量70—97KD97—150KD数量75%—90%10%—25%解离常数*19.5nM239nM*Scatchard分析，地塞米松*解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/KD：亲和力细胞浆激素受体细胞膜激素受体引起气道粘膜血管收缩减轻气道粘膜水肿减少气道黏液分泌

快速平喘止咳作用毛细血管壁通透性增加大量炎症介质释放毛细血管平滑肌收缩血管壁通透性恢复炎症介质吸入糖皮质激素通过非基因途径可快速平喘止咳主要内容影响雾化吸入疗效的主要因素ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科的应用哮喘急性发作婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（RAD)发作性病毒诱发喘息感染相关咳嗽雾化吸入激素在儿科的临床应用足量普米克®令舒®快速有效控制急性喘息SinghiSD.KumarL,etalEfficacyofnebulizedbudesondecomparedtooralprednisoloneinacutebronchialasthmaActaPaediatr.1999;88(8)835-40结果显示：雾化普米克®令舒®，

三次雾化治疗后当即和1小时即有效改善患者肺指数、呼吸窘迫评分，作用明显优于全身激素组雾化前

三次雾化结束雾化结束后1小时雾化结束后2小时雾化吸入普米克®令舒®

(0.8mg/次×3次，q1/2hr)联合雾化吸入

2受体激动剂(0.15mg/kg×3次，q1/2hr)n=41口服强的松龙(雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)联合雾化吸入

2受体激动剂(0.15mg/kg×3次，q1/2)n=39*P<0.001*P<0.001*P<0.001*P<0.001呼吸窘迫评分肺指数0048612足量普米克®令舒®治疗哮喘急性加重疗效比全身激素更好Devidayal,SinghiS,KumarL,etal.ActaPaediatr.1999;88(8):835-40.雾化吸入普米克®令舒®

(0.8mg/次×3次，间隔半小时)联合雾化吸入

2受体激动剂(0.15mg/kg/次×3次，间隔半小时)n=41100806040200急性哮喘完全缓解比例（%)三剂雾化结束雾化结束后1小时雾化结束后2小时P<0.001P<0.001P<0.001口服强的松龙(雾化吸入

2受体激动剂之前，2mg/kg)联合雾化吸入

2受体激动剂(0.15mg/kg/次×3次，间隔半小时)n=39结果显示：普米克®令舒®组治疗急性哮喘完全缓解比例在三次雾化结束后及结束后1、2小时均优于口服强的松龙组。

喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫不能讲话衰竭状态/意识模糊发绀、三凹征呼吸浅弱、喘鸣音消失呼吸频率及心率明显增快

SaO2<90%PEF<33%正常预计值对β2激动剂无反应有潜在生命危险急性发作PeterJBarnes有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素

哮喘急性发作婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（RAD)发作性病毒诱发喘息感染相关咳嗽雾化吸入激素在儿科的临床应用喘息白天咳嗽夜间咳嗽改善率吸入布地奈得治疗复发的婴幼儿喘息VolovitzB,eta