分子生物学 第8章 细胞信号转导

第八章细胞信号转导

10/24/20231问题1细胞间通讯

细胞在整体和细胞水平如何与环境协调？问题2细胞信号转导

细胞信号如何在细胞内引起变化？问题3细胞信号转导分子

参与信号转导的分子种类？问题4细胞信号转导通路和网络

信号转导分子的作用机制？10/24/20232细胞间隙连接细胞表面分子介导通讯化学信号介导通讯Threewaysofcellsignaling10/24/20233

细胞间隙连接GapJunction,GJGJintercellularcommunication,GJIC两个细胞间的连接性结构细胞间通道生物学意义：在局部对很少的信号发生迅速和充分反应10/24/20234膜表面分子接触通讯：

相邻细胞的膜表面分子特异性的相互识别和相互作用，促使对方发生增生，分化，调亡等，以达到功能上的相互协调。10/24/20235化学信号（细胞间信息分子）介导通讯血液作用距离：mm、mm激素内分泌endocrine作用距离：m作用距离：nm突触分泌血液旁分泌paracrine自分泌autocrine10/24/20236细胞因子趋化因子生物活性肽氨基酸及其衍生物核苷和核苷酸基因表达调控胞核水溶性化学信号膜受体脂溶性化学信号胞内受体细胞内反应细胞质膜水溶性化学信号和脂溶性化学信号类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素A、维生素D、脂类10/24/20237转录因子染色质相关蛋白RNA加工蛋白RNA转运蛋白细胞周期蛋白细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslationSignaltransductionnetworkSignaltransductionnetworkSignaltransducerSignaltransductionpathway介导信号在细胞内传递的所有分子信号转导过程信号转导分子的排列方式信号转导通路交叉联系形成的调控系统信号接收信号转导

应答反应10/24/20238参与信号转导的分子种类？

问题310/24/20239信号接收分子胞内信号转导分子

胞内应答反应分子参与信号转导的分子（细胞内信息分子）受体的作用受体受体的作用特点受体的分类10/24/202310受体：靶细胞膜或细胞内一类特殊的分子或分子复合物，它们能识别信息物质并与之结合，产生信息传递效应。简言之：受体即细胞的外界信息接受装置。化学本质：蛋白质或多糖10/24/202311受体，Receptors细胞反应靶细胞接收信号细胞分泌化学信号受体信号

受体受体

高度专一性高度亲和力可饱和性可逆性特定的作用模式人类基因组中编码受体的基因约为5%10/24/202312（1）识别外源信息分子（2）将配体的信号进行转换，并传递至其它分子受体功能10/24/202313受体的分类基因表达调控胞核水溶性化学信号膜受体脂溶性化学信号胞内受体细胞内反应细胞质膜膜受体胞内受体10/24/202314三类膜受体的特点特性离子通道受体G蛋白偶联受体单次跨膜受体（酶偶联受体）内源性配体神经递质神经递质、激素、趋化因子外源刺激（味、光）生长因子细胞因子结构寡聚体形成的孔道单体具有或不具有催化活性的单体跨膜区段数目4个7个1个功能离子通道激活G蛋白激活酶或衔接蛋白细胞应答去极化与超极化去极化与超极化、调节蛋白质功能和表达水平调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞分化和增殖10/24/202315信号接收分子胞内信号转导分子胞内应答反应分子参与信号转导的分子种类10/24/202316第一信使（firstmessenger）在细胞外或细胞间负责传递信息的物质第二信使（secondmessenger）在细胞质负责传递信息的物质第三信使（thirdmessenger）在细胞核负责传递信息的物质信息物质按照生成以及发挥作用时所处的空间位置分类10/24/202317胞内信号转导分子（细胞内信使）三磷酸肌醇（IP3）二脂酰甘油（DAG）Ca2+cAMP和cGMPNOCOH2S……小分子信使GTP结合蛋白蛋白激酶转录因子衔接蛋白……

蛋白分子信使10/24/202318

小分子信使分子

反应浓度迅速上升或下降细胞内分布改变作用作为变构剂影响蛋白质的构象10/24/202319小分子信使及其代谢酶（1）ATPcAMPAMP腺苷酸环化酶cAMPPDE(2)GTPcGMPGMP鸟苷酸环化酶cGMPPDE

PIP2IP3+DAGPLC(4)钙离子分布变化（钙通道和钙泵）10/24/202320腺苷酸环化酶adenylatecyclase,AC膜结合的糖蛋白分为8型同工蛋白10/24/202321胞内信号转导分子（细胞内信使）三磷酸肌醇（IP3）二脂酰甘油（DAG）Ca2+cAMP和cGMPNOCOH2S……小分子信使GTP结合蛋白蛋白激酶转录因子衔接蛋白……

蛋白分子信使10/24/202322体内NO合成途径

NO合酶(NOS)胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋cNOSiNOSnNOSeNOSNOSINOSIINOSIIINOsynthase10/24/202323脑和外周神经系统的神经递质肌肉松驰作用参与自然免疫抑制血小板的粘附、活化和聚集舒张血管，参与血压调节

NO在细胞内外可产生多种生理、病理效应NO的许多病理作用都与它作用于血管内皮细胞有密切关系。内皮细胞和神经元中的NO合酶都可以受钙离子激活10/24/202324

（1）

蛋白分子的化学修饰(chemicalmodification)磷酸化/去磷酸化(phosphorylation/dephosphorylation)乙酰化/去乙酰化（acylation/deacylation)（2）

小分子信使的变构效应（3）蛋白分子之间的相互作用蛋白质构象变化原因10/24/202325（一）蛋白激酶与蛋白磷酸酶（二）GTP结合蛋白及其调节分子（三）接头蛋白及蛋白质相互作用的调控结合结构域(四）转录因子细胞内关键大分子信号转导分子10/24/202326ATPADPsubstrateP-substratePPiThePhosphorylationSwitchprotein

kinase

proteinphosphatase10/24/202327

蛋白质的磷酸化与去磷酸化是信号转导过程中的最重要的调控方式，负责这一修饰调节的是

蛋白激酶（proteinkinase）蛋白磷酸酶(proteinphosphatase)

蛋白激酶与蛋白磷酸酶10/24/202328是指能够将γ-磷酸基团从磷酸供体分子上转移至底物蛋白的氨基酸受体上的一大类酶。磷酸供体可以是ATP，也可以是其它三磷酸核苷酸

蛋白激酶人的基因组中编码蛋白激酶的基因约占3%10/24/202329蛋白激酶分类蛋白丝/苏氨酸激酶受环核苷酸（cAMP，cGMP）调节的，如PKA受二脂酰甘油（DAG）调节的，如PKC受Ca2+/钙调蛋白调节的，如CaM-K丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）细胞周期素依赖蛋白激酶(CDK)蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶受体胞浆蛋白酪氨酸激酶核内蛋白酪氨酸激酶10/24/202330主要的小分子信使靶分子cAMP-蛋白激酶A（PKA)cGMP-蛋白激酶G(PKG)DAG-蛋白激酶C(PKC)IP3-IP3受体（钙离子通道）→Ca2+释放Ca2+—钙调蛋白→钙调蛋白依赖蛋白激酶10/24/202331蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK)受体型胞浆内核内10/24/202332指具有催化已经磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化反应的一类酶分子，与蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化与去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号蛋白磷酸酶(phosphatase)10/24/202333蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶双重作用蛋白磷酸酶-(以上两类去磷酸化）蛋白激酶和蛋白磷酸酶均作用于有限的底物，它们的催化作用的特异性及其在细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性蛋白磷酸酶的分类10/24/202334（一）蛋白激酶与蛋白磷酸酶（二）GTP结合蛋白及其调节分子（三）接头蛋白及蛋白质相互作用的调控结合结构域(四）转录因子细胞内的关键大分子信号转导分子10/24/202335GTP结合蛋白，简称G蛋白，是一类非常重要的细胞信号转导途径中的分子开关结合GTP-----活化形式、开放结合GDP-----非活化形式、关闭分子内含GTP酶活性GTP结合蛋白及其调节分子10/24/202336GTP结合蛋白异源三聚体低分子量G蛋白smallGproteinG蛋白的主要类型10/24/20233721-30kDa,称为Ras超家族，现有50多种GTP结合形式为活性形式，GDP结合形式为非活性形式具有GTP酶活性

低分子量G蛋白10/24/202338GAPGTPaseactivatingproteinGTPase激活蛋白SOSGuanidineexchangefactor鸟苷酸交换因子（GEF）OnGTPoffGDPGAP调节Ras蛋白活性的因子RasRasSOSGAP10/24/202339（一）蛋白激酶与蛋白磷酸酶（二）GTP结合蛋白及其调节分子（三）衔接蛋白和蛋白相互作用的结合元件(四）转录因子细胞内的关键大分子信号转导分子10/24/202340蛋白复合物

proteincomplexesorclusters

是细胞信号转导分子共同构成的基本工作场所是信号转导过程特异性和精确性的保证是网络性调控的基础10/24/202341蛋白相互作用是信号转导复合物形成的基础蛋白相互识别的结构基础蛋白相互作用结构域蛋白复合物的重要结构蛋白衔接蛋白adapterprotein支架蛋白scaffoldprotein锚定蛋白dockingprotein、anchoringprotein10/24/202342目前已经确定的结合元件已经超过40个蛋白相互识别结合结构域无催化活性存在于多种分子介导信号转导分子的相互识别和结合Proteininteractiondomain10/24/202343TheSH2DomainSrchomologydomain2识别含磷酸化酪氨酸的模体10/24/202344TheSH3DomainClass1RKXXPXXPClass2PXXPXRSrchomologydomain3识别10/24/202345蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化区衔接蛋白Grb2SH3SH2SH3转录因子statDNA

结合区SH2TA细胞骨架蛋白tensin//SH2PTB10/24/202346PhosphotyrosineSH2PTB

ApoptosisDD

DED

CARD

BH1-4

VessicleTrafficGYF

Snare

VHS

Phospho-Ser/ThrFHA

WW

14-3-3

ChromatinBromo

Chromo

CSD

UndefinedANK

ARM

WD40

LIM

Proline-richSH3

WW

ProteolysisF-box

Hect

RING

MiscellaneousEF-hand

MH2

PhospholipidPH

C1

C2

FYVE

DimerizationPDZ

SAM

蛋白质相互作用结构域10/24/202347蛋白相互作用是信号转导复合物形成的基础蛋白相互识别的结构基础蛋白相互作用结构域蛋白复合物的重要结构蛋白衔接蛋白adapterprotein支架蛋白scaffoldprotein锚定蛋白dockingprotein、anchoringprotein10/24/202348衔接蛋白发挥作用的基础是结合结构域，此外几乎不含有其它的序列衔接蛋白adapterprotein不具有催化活性功能是作为不同蛋白质相互作用的接头，募集和组织信号转导复合物。引导信号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物10/24/202349蛋白相互作用是信号转导复合物形成的基础蛋白相互识别的结构基础蛋白相互作用结构域蛋白复合物的重要结构蛋白衔接蛋白adapterprotein支架蛋白scaffoldprotein锚定蛋白dockingprotein、anchoringprotein10/24/202350（一）蛋白激酶与蛋白磷酸酶（二）GTP结合蛋白及其调节分子（三）衔接蛋白和蛋白相互作用的结合元件(四）转录因子细胞内的关键信号转导分子10/24/202351信号转导分子的作用机制？

问题410/24/202352信号转导分子的基本变化细胞信号转导网络的构成细胞信号转导的基本机制含量变化结构变化10/24/202353信号转导效应细胞内酶活性改变快细胞膜离子通道开启或关闭快细胞核内相关基因表达慢细胞代谢或生长繁殖分化状态发生改变10/24/202354离子通道型受体及其信号转导G蛋白偶联型受体及其信号转导单跨膜受体介导的信号转导主要细胞信号转导途径及其作用机制细胞内受体介导的信号转导膜受体10/24/202355受体的分类基因表达调控胞核水溶性化学信号膜受体脂溶性化学信号胞内受体细胞内反应细胞质膜膜受体胞内受体10/24/202356高度可变区DNA结合区铰链区激素结合区NH2COOH核受体的结构高度可变区：转录调控DNA结合区：具有锌指结构，与DNA结合激素结合区：与配体结合，使受体二聚化，转录激活铰链区：与转录因子结合，触发受体向核内移动10/24/202357激素反应元件:DNA分子上能与激素下游分子(转录因子）结合的特征性的核苷酸序列激素反应元件糖皮质激素：5‘AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’甲状腺素：5‘AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’10/24/202358TheworkingmechanismoflipidsignalontheregulationofgeneexpressionlipidsignalsoutsideofthecellcytoplasmaHsp90transcriptionactivationdomainLipidsignalbindingsiteDNAbindingdomainopeningofDNAbindingdomainnucleusTATA10/24/202359离子通道型受体及其信号转导G蛋白偶联型受体及其信号转导单跨膜受体介导的信号转导主要细胞信号转导途径及其作用机制细胞内受体介导的信号转导膜受体10/24/202360三种膜受体的特点特性离子通道受体G-蛋白偶联受体单跨膜受体（具有酶活性或与酶偶联）内源性配体神经递质神经递质、激素、趋化因子外源刺激（味、光）生长因子细胞因子结构寡聚体形成的孔道单体具有或不具有催化活性的单体跨膜区段数目4个7个1个功能离子通道激活G蛋白激活酶活性细胞应答去极化与超极化去极化与超极化、调节蛋白质功能和表达水平调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞分化和增殖10/24/202361acetylcholinebindingsiteaqueousporeNa+unoccupiedandclosedoccupiedandopenoccupiedandclosedtopviewsideviewAB离子通道型受体的信号转导乙酰胆碱受体10/24/202362离子通道型受体及其信号转导G蛋白偶联型受体及其信号转导单跨膜受体介导的信号转导主要细胞信号转导途径及其作用机制细胞内受体介导的信号转导膜受体10/24/202363GRKbindingArrbindingoutNH2COOHPlasmamembraneGsbindingGiThestructuralmodelofGproteincoupledreceptor10/24/202364G蛋白的分子开关10/24/202365PiG蛋白的活化10/24/202366目前临床药物有50%与G蛋白信号系统有关在销售量最高的100种药物中占25%G蛋白偶联型受体（~2000个）10%10/24/202367

配体与受体结合

受体活化G蛋白

G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子

效应分子改变细胞内小分子信使的含

量与分布

细胞内小分子信使作用于相应的靶分子

G蛋白偶联受体的信号传递的基本过程10/24/202368离子通道型受体及其信号转导G蛋白偶联型受体及其信号转导单跨膜受体介导的信号转导主要细胞信号转导途径及其作用机理细胞内受体介导的信号转导膜受体A-激酶IP3-Ca2+

G-激酶10/24/202369Transductionof

AR

mediatedsignal肾上腺能受体介导的信号转导10/24/20237010/24/202371cAMP参与调节的某些生理过程10/24/202372蛋白激酶AproteinkinaseA,PKARCRCCCRR+4cAMP+cAMPcAMPcAMPcAMP无活性PKA有活性PKA10/24/202373PKA的作用通过磷酸化多种蛋白分子，使相应蛋白分子活性发生改变PKAPKA磷酸化酶b激酶磷酸化酶b激酶-P磷酸化酶b磷酸化酶a有活性的糖原合酶a无活性的糖原合酶b蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶抑制糖原合成促进糖原分解10/24/202374PKA对基因表达的调节CRECRE：cAMP应答元件CREB：cAMP应答元件结合蛋白CREBPCREBPCREBP+PKA顺式作用元件反式作用因子CREBP基因转录10/24/202375离子通道型受体及其信号转导G蛋白偶联型受体及其信号转导单跨膜受体介导的信号转导主要细胞信号转导途径及其作用机理细胞内受体介导的信号转导膜受体A-激酶IP3-Ca2+

G-激酶10/24/202376G蛋白的

亚基及其效应分子Ga种类效应分子细胞内信使靶分子a