分子药理学-受体药理学

第二章受体药理学受体研究的形成和发展1878年，Langley在研究阿托品和毛果芸香碱对猫唾液腺的作用时，提出神经末梢或腺细胞中可能存在某种物质1905年，Langley研究烟碱与筒箭毒碱对骨骼肌的作用时，提出接受物质（receptivesubstance）的概念1908年，Erhlich提出receptor一词，“锁和钥匙”假说1933年，Clark在研究药物与蛙心的剂量作用关系时，发现具有结构特异性的药物，在很小的剂量即可产生生物效应，从剂量-效应关系上定量地阐明药物与受体的相互作用受体研究的形成和发展1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α和β两种类型的假设，1955年证实1972年，Sutherland发现cAMP及其与肾上腺素受体间的关系，创立第二信使学说，填补了药物与受体结合后产生效应之间的空白70年代，确证N型乙酰胆碱受体的存在，而且分离、提纯得到Ｎ胆碱受体蛋白受体的概念受体receptor是位于细胞膜或细胞内能识别相应配体（ligand）并与之结合的一类物质。化学本质：蛋白质配体：能与受体特异性结合的物质，也称第一信使，包括神经递质、激素、细胞因子、抗原、某些药物和毒物等。识别和结合：即通过高亲和力的特异过程，识别并结合与其结构上具有一定互补性的分子传导信号：受体-配体相互作用可始动级联反应，将细胞外的信号以另一种形式传递到效应器产生相应的生物效应受体的特性（一）1、高亲和力受体对其配体具有高度亲和力，表观解离常数KD值通常在nmol/L水平2、特异性：受体与配体的识别与分子大小、形状、电荷、空间构型、光学构象等均有关系3、饱和性：受体的数量是有限的受体的特性（二）4、可逆性：配体与受体结合后可被其他特异性配体所置换，因此会产生拮抗作用5、区域分布性：受体结构与功能处于动态变化中，同一受体可广泛分布于不同组织细胞6、多样性： 同一受体可有多种亚型受体的特性（三）7、生物体内存在内源性配体神经递质、激素、自体活性物质等8、可调节性：连续应用激动药：受体下调，脱敏连续应用结抗药：受体上调，增敏ReceptorNaturalAgonistResultingActionsDrugsAdrenergicAlpha

1Adrenalineandnoradrenaline"Fight-or-flight"reactions:constrictionofbloodvesselsintheskin,digestivetract,andurinarytract;breakdownofglucoseintheliver(releasingenergy);decreaseddigestiveactivity;contractionofsmoothmuscleinthegenitalandurinaryorgansAgonists:methoxamine,phenylephrineAntagonists:doxazosin,prazosin,tamsulosin,terazosinAdrenergicAlpha2AdrenalineandnoradrenalineDecreaseininsulinsecretion,inplateletsclumping,intheconstrictionofbloodvesselsintheskinandintestines,andinthereleaseofnoradrenalinefromnervesAgonist:clonidineAntagonist:yohimbineAdrenergicBeta

1AdrenalineandnoradrenalineIncreaseinheartrate,intheforceofheartcontraction,andinsecretionofrenin(ahormoneinvolvedinthecontrolofbloodpressure)Agonists:dobutamineandisoproterenol;Antagonists:beta-blockers,suchasatenolol,metoprololAdrenergicBeta2

AdrenalineandnoradrenalineDilationofsmoothmuscleinbloodvessels,airways,digestivetract,andurinarytract;breakdownofglycogeninskeletalmuscles(releasingglucoseforenergy)Agonists:albuterol,isoetharine,terbutaline;Antagonist:propranolol受体理论（一）1、受体占领学说1933年，Clark提出：药物对受体有“亲和力”（affinity），并以其亲和力和受体结合后产生效应，药物的效应与受体的结合量成正比1954年，Ariens提出“内在活性”（intrinsicactivity）的概念：药物在占领受体后，其效应大小不仅取决于亲和力，还取决于药物的内在活性激动药：亲和力大，内在活性大拮抗药：亲和力大，内在活性无部分激动药：介于两者之间受体理论（一）1、受体占领学说药物作用的强度与药物占领受体的数量成正比。有时药物无需占领全部受体，而仅需占领部分受体就能产生最大效应，此时未被占领的受体称为储备受体（sparereceptor）拮抗药必须完全占领储备受体才能发挥其最大拮抗作用，因此储备受体的存在提高了机体对药物的敏感性受体理论（二）2、二态学说受体存在两种状态：失活态（R）和活化态（R*），二者呈动态平衡激动药与R*结合产生效应，并促进R向R*转化拮抗药与R的亲和力高，与激动药合用时，效应取决于激动药-R*与拮抗药-R两种复合物的相对比例部分激动药与R和R*均有亲和力受体理论（三）3、速率学说1961，Paton：药物的效应还取决于单位时间内药物与受体接触的总次数，与药物占领的受体数量无关药理效应的强弱与形成这种结合物的结合速率和解离速率成正比激动药：结合速率快，解离速率快拮抗药：结合速率快，解离速率慢部分激动药：介于两者之间受体理论（四）4、诱导契合学说Koshland，当药物和受体接触时，诱导受体作用部位的构象可逆性改变，影响相邻部位的酶发生活性改变或生化反应，从而产生药理效应。激动药：药物与受体结合形成新的构象，并且不牢固、易解离拮抗药：结合不导致构象变化，结合稳定受体药物相互作用药物是受体的外源性配体，通过化学键结合，包括离子键、氢键、范德华力和共价键等

1．药物和受体的结合和解离可逆

[D]+[R][DR]→．．．→E2．受体只有2种形式

[RT]=[R]+[DR]3．药效是作用达平衡时测定的4．药物效应（E）与结合受体数（DR）成正比受体动力学参数（一）1．解离常数：KD=[D][R]/[DR]

反映D与R的亲和力，KD值大则亲和力低2．亲和力（affinity）：K’=1/KD

反应药物与受体结合的能力3．亲和力指数（pD2）:KD的负对数

pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K’)

KD越小，亲和力越大，pD2越大，效应越强

受体动力学参数（二）4.药物效应（E）：与结合受体数（DR）成正比，一般由实验直接求得

KD=[D][R]/[DR]，RT=[R]+[DR] [DR]/RT=[D]/(KD+[D])若[D]=0，则E=[DR]=0，无效应产生若[D]>>KD，则[DR]＝RT，E＝Emax，即达到最大效应若[DR]/RT=50%，即产生50％的最大效应（ED50）时，KD=[D]，也就是说，KD是产生ED50时的药物浓度值受体动力学参数（三）5.效应力：内在活性（intrinsicactivity，α）药物与受体结合后产生效应的能力，是同系列药物效应大小之比，一般用0～1表示。α越大，效能越大作用于同一受体的药物分类亲和力效应力（内在活性）完全激动药强强（α=1）部分激动药强弱（0

α

1）拮抗药强无（α=0）

激动药agonist1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活性2.量效曲线（LogD-E）呈S型不同药物比较:

（1）内在活性、效能（Emax）看曲线高度（2）亲和力强度看位置，靠左为强激动药分类一、直接作用激动药直接与受体结合产生效应许多激动药对不同的受体亚型有选择性按内在活性不同，分为：（1）完全激动药：与受体有亲和力，也有很强内在活性（α=1） 用药到一定剂量可以达到与内源性配体达到的最大功效的药物（2）部分激动药：与受体有亲和力，但内在活性弱（α<1），Emax<完全激动药。具有激动剂和拮抗剂的双重特性单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂可能是由于部分激动药与受体的结合不完全合适，不能诱导产生效应所需的完全构象变化二、间接作用激动药可通过多种间接的方式来增强内源性配体的激动作用，通常这种药物通过增加内源性配体的水平或者延长内源性配体的作用时间间接作用激动药作用的机制主要有：抑制分解内源性配体的酶，如新斯的明刺激神经递质的释放，如苯丙胺抑制神经递质的重摄取，如三环类抗抑郁药一、直接作用拮抗药能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性（α＝0）的药物，本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应有些拮抗药对受体亚型也有选择性可分为：（1）竞争性拮抗药（competitiveantagonist）（2）非竞争性拮抗药（non-competitiveantagonist）拮抗药分类（antagonist）（1）竞争性拮抗药大多数拮抗药以非共价键与受体结合，且结合位点与激动药重，与激动药互相竞争与受体结合，降低激动药与受体的亲和力，而不降低激动药的内在活性。使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变，增加激动药的剂量，仍可使最大效应保持在不用拮抗药时的水平（Emax不变）（2）非竞争性拮抗药有些药物结合到受体的调节位点，使受体蛋白变构，因而影响激动药与受体的结合，可使激动药与受体的亲和力下降，内在活性也降低不仅使激动药的量效曲线右移，也降低Emax少数拮抗药与受体共价结合，为不可逆拮抗药，也能产生与非竞争型拮抗药类似的效应二、间接作用拮抗药通过间接的方式来降低内源性激动药对受体的作用例如利舍平通过抑制囊泡的摄取功能，以致耗尽突触前神经末梢儿茶酚胺递质受体的类型

根据靶细胞中受体存在部位的不同，一般把受体分为两类：一、细胞质膜受体： 水溶性配体难于穿过细胞质膜，其受体一般存在于质膜，是镶嵌在细胞质膜中的整合蛋白质（或称内在蛋白），肽链的疏水区段插入双层脂质中，而亲水部分暴露在膜两侧，结合配体的结合位点位于质膜外侧的肽链部分二、细胞内受体： 脂溶性配体可以透过靶细胞质膜而扩散导细胞浆或细胞核，其受体多存在于细胞浆或细胞核中。一、细胞质膜受体

根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质等特点，细胞质膜受体可分为：通道性受体G蛋白偶联受体催化性受体（一）通道性受体（channel-linkedreceptor）通道性受体是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离子通道，能识别配体并与其特异结合当配体与受体结合后，分子构象改变，使离子通道打开或关闭，选择性的促进或抑制细胞膜内外离子的快速流动，产生去极化或超极化，在几个毫秒内引起膜电位变化，从而传递信息，产生生物效应又称为离子性受体（ionotropicreceptor）、化学或配体门控离子通道（chemicalorligandgatedionchannel）离子通道受体家族的分子结构有很多相似的特点：由5个亚基组成的寡聚体，形成一个贯穿脂质双层膜的亲水性通道每一个亚基都有4个疏水跨膜α螺旋（M1-M4）在M3和M4之间有一较长的细胞内区，此区氨基酸序列高度保守5个亚基的M2围成通道的壁，N末端和C末端都在质膜的外侧受体上识别配体并与之结合的位点，门控着离子通道nAChR：烟碱型乙酰胆碱受体GlyR：甘氨酸受体GABAAR：A型r-氨基丁酸受体5-HT3R：3型5-羟色胺受体EAAR：兴奋性氨基酸受体GluR：谷氨酸受体KAR：红藻氨酸型受体NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸其中：nAChR、EAAR和5-HT3R等离子通道受体，选择性通过阳离子，传递兴奋信息；GlyR和GABAAR等离子通道受体，选择性通过阴离子，传递抑制信息

乙酰胆碱受体的三种构象

（二）G蛋白偶联受体Gproteincouplingreceptors，GPCRs目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过分子克隆技术确定了上百种G蛋白耦联受体结构G蛋白偶联型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属G蛋白偶联型受体。此型受体与配体结合后，效应时程一般为数秒到数分钟与通道性受体不同，G蛋白偶联受体均是单一的多肽链，肽链由400－500个氨基酸残基组成N端位于细胞外表面，C端在胞膜内侧整个肽链有7个跨膜螺旋区（tran