第六章 东区应激 11-12

应激（Stress）第六章病理生理学教研室张敬各教学目的和要求掌握应激和应激原的概念掌握应激的发生机制（神经内分泌反应、急性期反应和细胞反应）掌握全身适应综合征的概念和分期熟悉应激的机体代谢变化和功能变化掌握应激性溃疡的定义和发病机制熟悉应激导致的心理、精神障碍了解应激的临床处理原则重点难点应激、应激原、全身适应综合征的概念应激的神经内分泌反应、急性期反应和细胞反应应激性溃疡的定义和发病机制第一节概述Introduction

stress20世纪30年代，加拿大生理学家HansSelye将其引入医学领域。Stress：应力或压力。物体由于外因(受力、湿度变化等)而变形时，在物体内各部分之间产生相互作用的内力，以抵抗这种外因的作用。

1842年，Curling报告烧伤病人合并胃溃疡。而后发现，除烧伤外，外伤、休克、败血症都可合并胃溃疡的发生。用纤维胃镜可观察到胃粘膜出血、糜烂和溃疡。临床发现

动物实验发现，浸水制动大鼠也出现胃溃疡：将禁食12h的大鼠放入悬挂的小铁笼内，使大鼠取立位，浸入22℃的水中，水平面达大鼠的剑突，2h后，100%的大鼠胃粘膜有出血点，并可有溃疡形成，悬挂4h则病变进一步加重。动物实验为何会形成胃溃疡？特异性反应组织坏死化脓酸中毒非特异性适应反应焦虑恐惧支气管扩张心率增加Stress手术烧伤感染缺氧强光噪音与刺激因素性质无直接关系一定强度应激经典概念的形成1929年Cannon发现动物在格斗—逃跑反应(fightandflightresponse)时，血中去甲肾上腺素增多，提出了交感神经在机体紧急情况下起重要作用的紧急学说。1、紧急学说(Emergencytheory)应激经典概念的形成2、应激综合征学说(Stresssyndrome)30年代末，Selye用形态学方法发现，动物受到各种有害因素作用时，出现肾上腺皮质细胞、胸腺、淋巴结和胃肠道等器官的一系列变化，称之为应激综合征，并提出垂体—肾上腺皮质激素分泌增多在应激综合征中起重要作用。

70年代，Mason和Rankenhauser等从事精神医学研究的学者对应激概念作了补充:①应激不仅决定于外环境的作用，还决定于人体对环境变化的认知和评价以及由此而产生的情绪反应；②不同的情绪反应引起的神经内分泌反应不尽相同。对于应激时的情绪反应以及由此而产生的行为变化应当予以足够的重视。应激经典概念的发展一、应激（stress）的概念

指机体在受到各种内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的非特异性全身性适应反应，也称应激反应(stressresponse)。心跳加快、BP↑支气管扩张肌肉紧张、胃肠松弛分解代谢↑、血糖↑、负氮平衡血浆急性期反应蛋白↑非特异性全身反应一定强度、个体差异二、应激原（stressor）

概念能够引起应激反应的各种刺激因素被称为应激原。种类

1、外环境因素

2、内环境因素

3、心理、社会因素温度剧变、射线、噪声、低氧、创伤等贫血、休克、器官功能衰竭、酸碱平衡紊乱等紧张的工作和生活节奏、不良的人际关系、突发生活事件打击等1967年，霍尔姆斯（T.H.Holmes）和雷赫（R.H.Rahe）在美国对5000余人进行了关于生活事件对健康影响的调查研究，制定了社会再适应评定量表。

基本观点：巨大的应激与疾病发生率升高相关，因为不管是良性的还是恶性的，应激同样需要付出努力来进行适应，这就会增加躯体的负担。根据研究者的假设，在该量表上的分超过300，来年出现健康问题的概率在86%左右。

LCU—lifechangeunits

(生活变化单位）LCU患病比例＞３００８６％１５０～３００５０％＜１５０不患病心理应激与疾病的关系STRESSORSStressorsarethemultitudeofdailyoccurrencesthatcalluponyoutoadapt.STRESSStressisyourresponseasyouattempttomaketheadjustment.三、应激的分类根据应激反应对机体影响的程度分为

生理性应激：调动机体潜能

病理性应激：机体自稳态严重失调根据应激原的性质不同分为躯体应激：理化和生物因素引起

心理应激：心理和社会因素引起第二节应激的发生机制

一、神经内分泌反应二、急性期反应三、细胞反应一、神经内分泌反应

蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋(Sympathetic-adrenalmedullasystem)

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋(Hypothalamus-pituitary-adrenalcortexsystem)

其他激素的反应(Otherendocrineresponses)

全身适应综合征(generaladaptationsyndrome)（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统(LC/NE)兴奋上行纤维蓝斑杏仁复合体、海马、边缘皮质、新皮质脊髓侧角下行纤维下丘脑中枢整合部位1、结构基础交感神经兴奋和肾上腺髓质兴奋外周效应体内儿茶酚胺水平↑2、主要效应NE的释放↑中枢效应引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应启动HPA轴①对心血管的影响交感－肾上腺髓质兴奋及儿茶酚胺释放增多使心率增快、心肌收缩力增强、心排血量增加；外周血管收缩，血压上升；血液重新分布，保证了心、脑的血液灌流；骨骼肌血液灌流明显增加。②对呼吸的影响儿茶酚胺引起支气管扩张，肺泡通气量增加，提供更多的氧。3、代偿意义③对代谢的影响儿茶酚胺通过促进胰高血糖素分泌及抑制胰岛素分泌而促进脂质动员及糖原分解，能量供应增加。④对其它激素分泌的影响儿茶酚胺对绝大多数激素的分泌有促进作用，但对胰岛素的分泌有抑制作用。激素作用受体ACTH胰高血糖素生长素甲状腺素甲状旁腺素降钙素肾素促红细胞生成素胃泌素胰岛素促进促进促进促进促进促进促进促进促进抑制βα（？）βα（？）αββββββα表6-1儿茶酚胺对激素分泌的作用腹腔内脏血管持续收缩可导致内脏器官缺血；外周小血管的长期收缩可使血压升高；心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血；儿茶酚胺使血小板数目增多、黏附聚集性增强，也可使白细胞数及纤维蛋白原浓度升高，使血液粘滞度增加，促进血栓形成。4、对机体的不利影响（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴兴奋1、结构基础应激原室旁核CRH↑GC↑蓝斑中枢部位杏仁复合体、海马结构、边缘皮质腺垂体ACTH↑抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变，学习及记忆能力下降

中枢效应：2、主要效应外周效应：正常:25~37mg/d应激：100mg/dGC提高机体的适应能力3.代偿意义—GC作用(外周效应)①促进蛋白质分解及糖原异生，补充肝糖原储备；抑制外周组织对葡萄糖的利用，提高血糖水平；②保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用；③维持循环系统对儿茶酚胺的反应性；④稳定细胞膜及溶酶体膜（巨皮质素）；⑤抑制促炎介质的生成、释放和激活，避免过强的炎症和变态反应等发生。

4、GC对机体的不利影响①抑制免疫反应②抑制多种激素分泌，引起相应功能变化

GC抑制性腺轴

GC甲状腺轴

CRH持续作用使生长激素分泌减少：心因性侏儒③行为改变：抑郁症、异食癖、自杀倾向等脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元下丘脑室旁核神经元上的α-肾上腺素能能受体启动HPA轴CRH释放增多GC分泌增多提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性应激时的神经内分泌反应名称分泌部位变化作用β内啡肽腺垂体↑镇痛，抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，抑制ACTH及GC的过多分泌胰高血糖素胰岛α细胞↑促进糖原异生和肝糖原分解胰岛素胰岛β细胞↓血糖↑ADH下丘脑（室旁核）↑保水，维持血容量，增强抵抗力生长激素腺垂体急性应激↑慢性↓升高血糖，保护组织醛固酮肾上腺球状带↑保Na+，维持血容量（三）应激时其他激素变化及其适应代偿意义

概念应激原持续作用于机体，应激表现为动态的连续过程，并最终导致内环境

紊乱和疾病。被称为全身适应综合征。（四）全身适应综合征（generaladaptationsyndrome,GAS）警觉期(alarmstage)抵抗期(resistancestage)衰竭期(exhaustionstage)(1)机体防御机制快速动员(2)交感-肾上腺髓质系统兴奋为主，伴GC↑(1)肾上腺皮质肥大，GC↑↑(2)对特定应激原的抵抗程度增强(1)虽GC水平依然升高，但其受体数量和亲和力下降(2)能源储备耗竭，机体内环境失调，出现应激相关疾病的表现三个阶段是一个连续过程上述三个阶段并不一定都依次出现

多数应激只引起第一、第二期的变化，只有少数严重的应激反应才进入第三期。GAS是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性及非特异性；理论基础是应激时的神经内分泌反应;GAS对于应激的描述是不够全面的：①未观察到相对特异性变化及器官、细胞、基因水平变化；②建立在动物实验基础上，未能观察精神心理应激的变化。二、急性期反应感染、炎症、创伤、烧伤、手术等应激原均能引起人和动物血清中某些蛋白质迅速升高。这种反应称为急性期反应(acutephaseresponse,APR)，这些蛋白质被称为急性期蛋白(acutephaseprotein,APP)，属分泌型蛋白。少数蛋白质在APR时反而减少，如白蛋白、前白蛋白、铁蛋白等，称为负APP。APP的来源主要由肝脏产生。单核-巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞及多形核白细胞也可产生少量APP。APP产生的机制：主要与单核-巨噬细胞所释放的细胞因子有关。抑制蛋白酶活化—α1抗胰蛋白酶减轻组织损伤清除异物和坏死组织—C反应蛋白抑制自由基产生—铜蓝蛋白促进亚铁离子的氧化

其他作用：促进损伤细胞的修复、增强单核细胞的吞噬功能—血清淀粉样蛋白A、纤维连接蛋白。APP的保护功能启动快速的机体防御机制C反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）在损伤的6-8小时内，血清CRP量迅速升高，并在48-72小时达高峰。抗体样调理作用激活补体经典途径促进吞噬细胞功能抑制血小板磷脂酶，减少炎症介质的释放引起代谢紊乱、贫血、生长迟缓、恶病质等；某些慢性应激患者，血清淀粉样蛋白A浓度升高可能导致某些组织发生继发性淀粉样变。APP的损伤作用特异性反应非特异性反应三、细胞反应1962年Ritossa在果蝇体内发现1974年Tissieres命名（一）热休克反应与热休克蛋白HSP的表达是与损伤因素的性质无关的非特异性反应，故HSP又称应激蛋白(stressproteins,SP)非分泌型蛋白热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）

是指细胞在热应激或其他应激原作用下所诱导合成或合成增多的一组蛋白质。1、概念热休克反应：生物体在热应激（或其他应激）时所表现的以基因表达变化为特征的防御反应称为热休克反应（heatshockresponse,HSR）。2、HSP的分类和生物学特点①存在的广泛性②结构的保守性③诱导的非特异性HSP的生物学特点HSP是在长期生物进化过程中所保留下来的，具有普遍生物学意义的一类蛋白质。HSP表达增加可增强细胞对有害刺激的抵抗能力。帮助蛋白质的折叠(folding)、移位(translocation)、复性(renaturation)和降解(degradation)—分子伴娘(molecularchaperone)功能。HSPOtherproteins3、HSP的生物学功能倾向于与蛋白质的疏水基团结合，帮助其在折叠酶的作用下完成正确折叠450氨基酸残基200氨基酸残基ATP酶结构域（高度保守）基质识别结构域（可变区）NC蛋白酶敏感位点应激状态下，应激原导致蛋白质变性，使之成为未折叠的或错误折叠的多肽链，疏水区域重新暴露，互相结合而形成蛋白质聚集物，损伤细胞。此时，HSP防止蛋白质变性、聚集，并促进已经聚集的蛋白质解聚及复性。如蛋白质损伤过于严重，HSP的家族成员泛素与这些受损蛋白质共价结合，再通过蛋白酶体将其降解，恢复细胞功能。（二）冷休克反应与冷休克蛋白

1、冷休克反应（coldshockresponse）

当冷刺激达到一定强度时，会引起一系列细胞应激反应，称为冷休克反应或冷应激。2、冷休克蛋白（coldshockproteins,CSPs）

细胞在中度冷应激过程中（在哺乳动物通常指25~33℃）所诱导表达的一类蛋白质。3、冷休克反应时细胞发生的一系列非特异性反应包括

增加蛋白质变性和降解延缓细胞生长周期，特别以G1期最明显抑制基因的转录和翻译，使蛋白质合成减少破坏细胞骨架单位增加细胞膜通透性，导致细胞内Na+和H+增加、K+减少从低温状态恢复到生理温度后，诱导细胞中热休克蛋白的表达第三节代谢和功能变化应激有利于提高各器官系统的功能以适应机体需要，但过度应激会造成其功能衰退。应激时，机体物质代谢变化表现为高代谢率（分解代谢增强，合成代谢减弱）。一、代谢变化糖代谢的变化脂肪代谢的变化蛋白质代谢的变化促蛋白分解负氮平衡应激原交感－肾上腺髓质下丘脑－垂体－肾上腺皮质胰岛素分泌↓促糖异生儿茶酚胺↑

糖皮质激素↑

胰高血糖素↑生长激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体↑应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化应激性高血糖和应激性糖尿应激时糖原分解及糖异生明显增强，血糖明显升高，甚至超过肾糖阈而出现糖尿，称为应激性高血糖和应激性糖尿。创伤性糖尿病严重创伤及大面积烧伤时，上述变化可持续数周。糖尿病胰岛功能受损或机体组织细胞对胰岛素敏感性降低。应激时儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素和GC等分泌增多，而胰岛素分泌相对不足引起。二、功能变化※心血管疾病※消化系统※血液系统※免疫系统※泌尿生殖系统※内分泌系统交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺分泌增多（一）心血管系统心率↑心肌收缩力↑总外周阻力↑血液重分布心输出量↑血压↑保证心脑血供应激与心血管疾病1、高血压2、应激性心律失常和应激性心脏病（二）消化系统慢性应激典型变化：食欲减退与CRH分泌增多有关部分病例：食欲增加与下丘脑中内啡肽及单胺类介质水平升高有关应激性溃疡

急性应激：凝固性增强

pt↑、WBC↑、凝血因子↑有利方面：抗感染、防止出血

不利方面：促进血栓形成、诱发DIC

慢性应激：贫血（低色素性、血清铁降低）

机制：可能与单核吞噬细胞系统对红细胞的破坏加速有关。（三）血液系统1、急性应激时，机体非特异性免疫反应常有增加2、持续强烈的应激将导致机体免疫功能的抑制机体免疫系统的功能与神经内分泌系统的功能相互影响、相互调节。

（四）免疫系统因子基本作用具体效应糖皮质激抑制抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性儿茶酚胺抑制淋巴细胞增殖β-内啡肽增强/抑制抗体生成，巨噬细胞、T细胞的活性加压素增强T细胞增殖ACTH增强/抑制抗体、细胞因子的生成、NK、巨噬细胞的活性GH增强抗体生成，巨噬细胞激活男性素抑制淋巴细胞转化雌激素增强淋巴细胞转化CRH增强细胞因子生成表6-3神经内分泌激素对免疫功能的影响（五）泌尿生殖系统主要变化是尿少、尿相对密度升高、尿钠浓度降低，机制如下：应激缓解后可恢复，应激持续存在可导致肾小管坏死。交感兴奋

肾血管收缩

GFR下降

尿量减少交感兴奋

RAS激活

GFR下降

尿量减少ADH分泌增多

钠水重吸收增多

尿量减少（六）内分泌系统1、生长发育急性应激：GH升高慢性应激：CRH→GH受抑

GC→ 靶组织对IGF-1产生抵抗性

GC→抑制甲状腺轴2