第8章 药品生产质量管理

主讲教师：龚时薇第8章药品生产质量管理11．《药品生产质量管理规范》（GMP）的指导思想、适用范围与管理特点；2．我国GMP的主要内容；3．药品生产监督管理的相关规定；4．GMP的认证管理规定；5．GMP飞行检查对前期认证成果的巩固的重要意义;

6．全面质量管理的基本思想。学习要点28.1药品生产监督管理概述一、药品生产与药品生产企业

1．药品生产的定义：是指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。分为：原料药生产阶段原料药制成制剂生产阶段32．药品生产的特点

1）原料、辅料品种多，消耗大

2）机械化、自动化程度要求高

3）卫生洁净度要求严格

4）药品生产的复杂性、综合性

5）产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快

6）生产管理法制化43．我国制药产业现状（1）药品生产企业截至2007年底，中国共有药品生产企业（含中药饮片和医用氧生产企业）6913家，其中原料药和制剂生产企业4682家；343家企业通过中药饮片GMP认证。自2008年1月1日起，所有中药饮片生产企业必须在符合GMP的条件下生产。

5（2）生产品种类型化学原料药化学制剂中药生物制品

6（3）1998年-2007年间的中国医药工业总产值

中成药、中药饮片、化学原料药、化学药品制剂、生物制品、医疗器械、卫生材料七大类统计。医药贸易出口额1998年为34亿美元，2007年为246亿美元；进口额1998年为15亿美元，2007年为140亿美元。7（4）我国制药业存在的主要问题1）低水平重复生产严重，生产严重分散化；2）产业的集中度较低，规模经济效益低下；3）产业核心竞争力尚未形成，企业缺乏竞争活力。8二、药品生产企业开办与管理（一）药品生产企业（车间）的申请与审批

（二）《药品生产许可证》的变更管理

1．许可事项变更

项目许可事项变更是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。

2．登记事项变更

登记事项变更是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更。（三）《药品生产许可证》的换发与缴销9101112三、药品生产监督管理

（一）监督检查部门及其职责

SFDA可以直接对药品生产企业进行监督检查，并对省级药品监督管理部门的监督检查工作及其认证通过的生产企业GMP的实施及认证情况进行监督和抽查;

省级药品监督管理部门负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作;

13县级以上药品监督管理部门建立本行政区域内药品生产企业的监督管理档案;个人和组织发现药品生产企业进行违法生产的活动，有权向药品监督管理部门举报，药品监督管理部门应当及时核实、处理。14（二）监督检查的具体规定

《药品生产许可证》换发的现场检查、GMP跟踪检查、日常监督检查等;药品生产企业发生重大药品质量事故的，必须立即报告所在地省级药品监督管理部门和有关部门，省级药品监督管理部门应当在24小时内报告国务院药品监督管理部门。

158.2《药品生产质量管理规范》（GMP）概述

一、GMP制度（一）概念：

《GMP》是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。

《GMP》主要针对消灭生产中的任何隐患而制定，但这些隐患仅靠对药品成品检验是无法完全预防的。隐患主旨交叉污染和在容器上错贴标签而造成的混淆药物。16（二）实施《GMP》的原因

1．避免人为的错误生产不良药品避免人为的发生与不同品种混合、贴错标签、放错说明书等情况。2．防止药品的污染的质量的下降要注意生产设备结构制定卫生清洁标准和方法；控制人流、物流，不准随便进入车间；生产操作人员要进行健康检查。3．建立高度的质量保证体系建立一个质量管理部门，其权限要从生产部门独立出来，建立与生产管理、质量管理的设备维修、仪器校正、标准操作规程和方法等相适应的验证及管理体制。17（三）GMP的类型（1）从适用范围角度分：国际性质的《GMP》国家权力机构颁布的《GMP》工业组织制定的《GMP》18（2）按性质分类具有法律效应的GMP：如美国、日本、中国等国家制定的GMP；不具有法律效应的GMP：如WHO、制药工业制定的建议性GMP。19（四）GMP的历史与发展

1．世界GMP的历史与发展

六十年代为GMP的酝酿期

1963年美国颁布世界上第一部GMP----《现行药品生产和质量管理规范》（Current

Good

Manufacturing

Practice）

1969年WHO22届大会提出建议各成员国药品生产实行GMP制度。20七十年代为GMP的成型期

1971年英国颁布GMP及指南

1974年日本厚生省颁布GMP标准

1975年世界卫生组织发表（WHO—GMP）八十年代为GMP的发展期1980年日本厚生省令颁布GMP

1983年英国修改GMP，并颁布指南（第3版）

1987年美国颁布第三版CGMP

1988年阿拉伯国家制订GMP原则

1989年欧洲经济共同体（EEC）颁布GMP；

1992年WHO修订颁布GMP，颁布对药品生产企业检查的暂行指导原则

212．我国GMP制度的发展历程

1982年由国家医药管理局起草制定GMP试行稿

1984年由国家医药管理局修定并制定实施指南

1988年3月卫生部首次颁布《药品生产质量管理规范》

1993年2月卫生部颁布《药品生产质量管理规范》（92年修订）

1999年6月国家药品监督管理局颁布《药品生产质量管理规范》（1998年修订）及其附录22二、药品质量管理的基本概念（一）质量：一组固有特性满足要求的程度。（二）有关质量管理的术语

1．质量管理——在质量方面指挥和控制组织的协调活动。包括制定质量方针和质量目标，以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进。

质量控制——致力于满足质量要求。质量保证——致力于提供满足要求的信任。质量改进——致力于增强满足质量要求的能力。

2．质量体系——是为实施管理所需的组织结构、程序、过程和资源。质量体系的对内功能是质量管理；对外功能是质量保证。23（三）质量管理的发展历程

1．质量检验阶段特点：按照技术标准的规定，对成品进行全数检查，把合格品同不合格品区分开。

2．统计质量管理阶段特点：除进行成品检验把关外，还注意采用数理统计方法控制生产过程，事先发现和预防不合格品的生产。243．全面质量管理阶段特点：是一个组织以质量为中心，让顾客满意；以全员参与为基础，进行全过程的控制。全员参与为基础及全过程的管理。管理的对象是全面的（产品质量、工作质量）；管理的范围是全面的（产品的设计、生产、供应、销售及使用的全过程）；参加管理的人员是全面的（发动全员及各部门参加）；管理质量的方法是全面的（要从管结果转变为管因素）。25

通用电气—约翰•韦尔奇-----质量是我们维护顾客忠诚的最好保证，是我们对付外国竞争最有力的武器，是我们保持增长和盈利的唯一途径。丹尼尔•贝克汉姆------那些不懂得质量改进、制造和经营语言的营销者将象马车鞭子一样被人弃之路边。功能营销的年代过去了。我们不能再将自己看成是市场研究者、广告者、直接营销者、战略者等——我们必须把自己视为顾客的满足者——整个过程都要将顾客作为中心。

261．一切药品的质量形成都是生产出来的，而不是单纯检验出来的。

2．强调生产过程的全面质量管理，建立全面的质量管理档案。药品生产要控制生产全过程中所有影响药品质量的因素，用科学的方法保证质量，在保证所生产的药品符合质量要求、不混批、不混杂、无污染、均匀一致的条件下进行生产，并经检验合格后方可上市。

3．强调药品生产和质量管理法律责任，每一环节都责任到人。4．重视为用户提供全方位，及时的服务。（四）GMP的质量管理特点27WHO药品GMP总论：

GMP是国际贸易中药品质量签证体制的要素之一；是用于评价生产许可申请并作为检查生产设施的依据；是作为政府药品监督员和生产质量管理人员的培训教材。28三、我国《GMP》的主要内容（一）《GMP》的适用范围（1）对象：药品生产企业（生产药品的专营企业或者兼营企业）。（2）生产过程：包括药品生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序（精制、干燥、包装）。2930（二）GMP的内容体系

1．专业角度分:

GMP内容包括:

质量监督系统（通过检验实现）质量保证系统（对人为差错和污物引入等问题进行有系统的严格管理）312．硬件和软件系统

硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理。软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、制度、方法、文件化程序、培训等，可概括为以智力为主的投入产出。3233（三）我国GMP的内容结构

1.机构人员企业领导人、部门负责人、生产操作和质检人员2.厂房设施厂房布局要求洁净区要求（结合附录）洁净区内防止交叉污染的要求厂房的辅助设施设备及监督管理部门设置应符合药品生产质量的要求3.设备纯化水注射用水的制备储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。用于生产和检验的设备、仪器应定期校验、维修、保养，并由专人管理。344.物料物料的购入储存发放使用等管理制度待验合格不合格物料要严格管理药品的标签、使用说明书5.卫生按生产和空气洁净度等级要求，制定厂房设备、容器等清洁规程洁净区要求药品生产人员应有健康档案6.验证厂房、设施及设备安装确认运行确认和产品验证

357.文件生产管理质量管理的各项制度和记录产品生产管理文件产品质量管理文件药品生产企业制定文件要求

8.生产管理每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查防药品被污染和混淆措施根据产品工艺规程选用工艺用水产品应有批包装记录、清场记录369.质量管理质量管理部门的主要职责质量审核质量评估10.产品销售与收回销售记录药品退货收回的书面程序记录11.投诉与不良反应报告12.自检37（四）我国GMP的主要内容38企业领导人、部门负责人、生产操作和质检人员重视人员的专业技术培训：对从事药品生产的各级人员应按GMP要求进行培训和考核。1.对机构与人员要求39人员要求备注学历经历能力

企业主管药品生产和质量管理

企业负责人部门负责人医药或相关对药品生产对本规范的实施和专业大专以和质量管理产品质量负责上学历经验医药或相关有药品生产有能力对药品生产

专业大专以和质量管理和质量管理中的实

上学历的实践经验际问题作出正确的判断和处理。

药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。

药品生产操作及质量检验人员

经专业技术培训有基础理论知识和实际操作技能

对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的，应经相应专业的技术培训。

GMP人员素质的基本要求表402.GMP要求的硬件条件（1）厂房设施

1）厂房布局要求厂房应按生产工艺流程及所要求的空气清洁级别进行合理布局。

2）洁净区的要求：照明：300LX，温度：18-260C，湿度：45%-65%.不同洁净级别相邻之间的静压差应大于5帕；洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕。413）洁净区内防止交叉污染的要求中药材的前期处理、提取、浓缩以及动物内脏组织的洗涤或者处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。取样室、称量室、备料室空气洁净级别应与生产要求一致。各类实验室：如检验、中药标本、留样观察室应与药品生产区分开。厂房的辅助设施设备及监督管理部门设置应符合药品生产质量的要求；仓储区要保持清洁和干燥，照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。42GMP洁净室（区）空气洁净度级别表43空气洁净度委托检验报告书44无菌药品对生产环境空气洁净度的要求级别最终灭菌药品非最终灭菌药品其他无菌药品100级或10，000级监督下的局部100级大容量注射剂（≥50ml）的灌封。灌装前不需要除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境；10，000级注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。灌装前需除菌滤过的药液配制；供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。100，000级注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。45（2）对几类特别药品生产厂房的规定应有独立厂房和独立专用的空气净化系统的药品：青霉素类等高致敏性药品避孕药品生产用菌毒种非生产用菌毒种、细胞、人血液制品放射性药品的生产所排出的空气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。46（3）对生产设备的要求设备的设计、造型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，并能防止差错和减少污染；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证；用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。用于生产和检验的设备、仪器应定期校验、维修、保养，并由专人管理。纯化水注射用水的制备储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。47仪器、设备等是进行药品生产的物质基础。上述要求是防止药品生产过程中出现差错、污染，保证药品质量的基本措施。483.物料管理物料：指原料、辅料、包装材料等。药品生产所使用的物料应符合各项相关标准，不得对药品的质量产生不良影响，并对其购入、储存、发放、使用进行严格的管理；药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。待验合格、不合格物料要严格管理；药品的标签、使用说明书应由专人保管，标签要计数发放。494.卫生管理药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程。不同空气清洁度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。50对洁净区的卫生要求：药品生产人员应有健康档案；药品生产企业应有防止污染的卫生措施；生产区不得存放非生产物品和个人杂物；工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用；无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物；洁净区仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入；传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。515.验证管理（1）定义：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（2）验证方法：前验证、回顾性验证、同步验证和再验证。

（3）验证内容：药品生产验证应包括厂房、设施及设备（安装确认、运行确认、性能确认）和产品验证。（4）验证作用：是质量保证的重要手段，其目的是考察工艺的重现性及可靠性。只有适时进行验证工作，才能使生产过程处于稳定状态，确保药品质量。52（5）再验证：当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。（6）药品生产过程的验证内容：

1）空气净化系统2）工艺用水系统

3）生产工艺及其变更4）设备清洗

5）主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：

1）灭菌设备

2）药液滤过及灌封（分装）系统536.文件管理（1）基本概念：文件——药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录以及产品生产管理文件、产品质量管理文件。（2）GMP对制定文件总的要求：

1）文件的标题应能清楚地说明文件的性质；

2）各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；

3）文件使用的语言应确切、易懂；

4）填写数据时应有足够的空格；

5）文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。54只有各项作业与活动都遵循统一的标准和要求，才可能实现药品质量的稳定、均一，确保药品质量；只有各项作业与活动都有记录，才能对药品生产过程中的问题进行追踪，找出问题所在，更好地改进工作，确保药品质量。因此，对药品生产过程中的各项作业和活动应及时、如实地予以记录。文件和记录是药品生产过程中所发生的作业与活动的指南与质量追踪依据。55（3）GMP文件管理系统技术标准管理标准文件系统工作标准工艺规程产品工艺规程质量标准原材料、包装材料、半成品、成品、工艺用水、其他验证方案设备、公用系统、检验方法、仪器验证、生产工艺、其他机构与人员岗位责任制度人员、培训管理制度厂房与设施管理设备管理设备使用、维护、保养、检修管理制度物料管理物料供应、管理、仓储管理、成品管理、不合格品卫生管理环境、车间、卫生个人卫生管理验证管理文件管理文件的设计、制订、审核、批准、分发、执行、归档等生产管理工艺规程、岗位操作法、SOP、批生产记录、生产组织管理质量管理质量管理制度、质量检验管理制度、质量保证管理制度、计量管理制度销售管理销售管理、售后管理制度56(4)药品生产和质量管理文件类型名称内容产品生产管理文件1．生产工艺规程品名、剂型、处方、生产工艺操作要求，物料、中间产品、成品质量标准和技术参数，成品容器、包装材料等2．岗位操作法生产操作方法和要点，操作的复核、复审，中间体，产品质量标准及控制，设备维修，异常情况处理报告，工艺和环境卫生等。3．标准操作规程题目、编号、制作人及制定日期，审核人及审核日期，批准人及批准日期，颁发部门，生效日期、分发部门、标题及正文。4．批生产记录产品名称、生产批号、生产日期，操作者、复核者的签名，有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量。（保存效期后一年，未规定效期保存三年）5．批包装记录待包装产品的名称、批号、规格，印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证，待包装产品材料的领取数量及发货人、领用人核对签名。6．清场记录工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果，清场负者人及复查人签名，清场记录应纳入批生产记录。产品质量管理文件1．药品的申请和审批文件。2．物料、中间产品和成品质量标准及其操作规程。3．产品质量、稳定性考察。4．批检验记录。577.生产管理生产管理文件清晰、准确、有效生产过程管理对工艺过程、批号、包装、生产记录、不合格品、物料平衡检查、清场检查、防药品被污染和混淆措施等；

灭菌管理