第五章+线粒体遗传病

医学遗传学第五章线粒体遗传病商璇,PhD,讲师,教学秘书Email：shang80@办公室电话：61648510手机础医学院医学遗传学教研室1894年，首次发现1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)1963年，Nass，鸡胚线粒体中存在DNASchatz，分离到完整的mtDNA1981年，测定人mtDNA的DNA序列1987年，Wallace，mtDNA突变可引起疾病1988年，首次报道mtDNA突变本章节重点mtDNA的遗传特点线粒体病的发病机制代表性线粒体遗传病第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征线粒体基因组线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)的细胞器。25号染色体fromDNAScience,2003.每个正常人的细胞内约有几百到几千个线粒体每个线粒体内约有2－10mtDNA拷贝fromGenetics:TheContinuityofLife,1999.人mtDNA是一个长为16,569bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。一、线粒体DNA的结构特点mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长1,122bp左右。D环区包括mtDNA重链复制起始点，重轻链转录的启动子。线粒体的H链是12种多肽链、12SrRNA、16SrRNA和14种tRNA的转录模板，L链是1种多肽链和8种tRNA转录的模板。人类的mtDNA编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。

mtDNA与nDNA不同:

①其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。②线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并容易得到保存。

③每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子。④每个细胞可具有数千个mtDNA分子。D环复制（取代环复制）：不对称复制，线粒体、叶绿体DNA。两条链的复制起点不在同一点上，一条链先复制，另一条链保持单链而被取代：当一条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复制起点，另一条链才开始复制。线粒体DNA的复制复制方式为半保留复制，由线粒体的DNA聚合酶完成。H链复制起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。线粒体基因的转录特点：1.两条链均有编码功能2.两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同的速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录3.mtDNA的基因之间无终止子4.tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间5.mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同6.线粒体中的tRNA兼用性较强，1个tRNA可以识别几个简并密码子

二、线粒体DNA的遗传学特征1.mtDNA半自主性2.mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同3.mtDNA为母系遗传4.mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离5.mtDNA具有阈值效应的特征6.mtDNA的突变率很高（一）mtDNA具有半自主性

线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制。线粒体的半自主性Complex SubunitNuclear mtDNAⅠ 41347Ⅱ 440Ⅲ11101Ⅳ 13 10 3ATPase1412 2合计837013（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码子编码AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子（UAA，UAG，AGA，AGG）（三）mtDNA为母系遗传

母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。mtDNA的母系遗传（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。

异质性(heteroplasmy):由于mtDNA突变率极高，使得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA，也叫杂质性。

同质性(homoplasmy):同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，也称做纯质性。

机制：杂质性细胞经过有丝分裂和减数分裂，随机分离到两个子细胞中的突变型和野生型mtDNA的比例发生改变，分别向纯合突变型和纯合野生型漂变，经过无数次分裂后，细胞达到纯合型。复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程。遗传瓶颈效应：10万→2～200

（五）mtDNA具有阈值效应的特性线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递。

能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性依次降低。ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。（六）mtDNA的突变率极高

mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。

mtDNA的突变率比核DNA高10～20倍。高进化率造成mtDNA在个体和人群中序列的极大不同。这样，许多不同的中性至中度有害的突变固定存在于多种人群中，且高度有害的突变不断增多。但有害的突变会被不利选择而消除，故线粒体遗传病表型尽管不常见，突变的基因型却很普遍。第二节mtDNA突变与人类疾病自1987年发现第一个mtDNA突变以来，现已发现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重排。分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。mtDNA突变类型主要包括点突变、片段缺失插入和mtDNA拷贝数目减少。一、线粒体遗传病的突变类型

1.碱基突变错义突变:

也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。蛋白质生物合成基因突变:

比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征。2.缺失、插入突变

mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。3.mtDNA拷贝数目突变

与核基因突变有关。线粒体病（mitochondrialdisease）:以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。线粒体对外界环境因素的变化很敏感，很多环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常，因此常被作为细胞病变或损伤最敏感的指标之一，是分子细胞病理学检查的重要依据。二、人类线粒体遗传病

细胞损伤中的液泡状线粒体缺氧导致的肾小管上皮细胞损伤线粒体病（mitochondrialdiseases，MD）特点：1.MD多数由于线粒体DNA改变而引起。2.MD具有母系遗传的特点。3.MD多为神经、肌肉系统疾病。线粒体病涉及组织病因：mtDNA发生突变（片段缺失或点突变）

无法编码M在氧化代谢过程中必须的酶/载体糖原/脂肪酸（底物）不能进入M或不能被充分利用

ATP产生不足

细胞功能减退甚至坏死mtDNA突变引起的疾病中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，如果病变以中枢神经系统为主，称为线粒体脑病；如果病变以骨骼肌为主，称为线粒体肌病；如果病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为线粒体脑肌病。（一）Leber遗传性视神经病（OMIM#535000）Leber遗传性视神经病是以德国眼科医生TheodorLeber的名字命名的，又称Leber视神经萎缩，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病，男女病人比例5:1，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。LeberT医生视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现急性亚急性视力减退，中心视野丧失明显，导致失明。11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg精→His组，改变ND4空间构型，NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能效率下降，视神经细胞提供能量不能长期维持视神经完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。Leber遗传性视神经病(LHON)11778G→A3460G→A(ND1)14484T→C(ND6)原发性突变继发性突变11778G→A90.9%,3460G→A1.8%,14484T→C7.3%是目前公认的致病性最强的三种原发性突变11778G→A发病时视力多低于0.1，视力预后也最差；14484T→C发病时视力及视力恢复情况明显好于11778G→A患者Leber遗传性视神经病家系（二）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（OMIM#551500）