氯己定碘消毒剂的研究进展

氯己定碘消毒剂的研究进展

消毒消毒是一种常见的医疗卫生产品。随着对手术野化消毒、粘膜消毒、手消毒等临床需求的变化，对消毒的要求也越来越严格。氯己定碘是氯己定和碘的络合物,其制备简单,抗菌谱广,消毒作用强,使用安全,是一种临床应用前景广阔的高效低毒消毒剂。笔者查阅相关文献,综述氯己定碘的消毒作用机制、制备工艺、应用剂型及临床研究进展。1氯己定碘的作用机制氯己定是一种阳离子表面活性剂,对细菌有明显的亲和力,能破坏细菌细胞膜,并抑制细菌代谢酶,从而对细菌产生杀灭作用,碘则依靠其在水溶液中I2及HIO两种存在形式的氧化性对病原体产生氧化灭活作用。两种消毒剂单独使用时,作用途径均较为单一。氯己定碘是氯己定与碘在适当条件下反应形成的络合物,其消毒机制是通过其特殊的化学结构,发挥对病原体多靶位攻击的联合作用。氯己定碘络合物结构中的亚氨基与亚氨酰胺基团可形成离域的电子高密度结构,碘以I−33-的形式参与电子离域体,并与大分子的空间结构紧密结合,借助自身的表面活性,使有效碘在病原体靶位上的浓度增加。在离域电子的作用下,碘还可以穿透细胞壁,攻击细胞内部靶位,如作用于氧化半胱氨酸的巯基,阻碍蛋白质合成,并破坏细胞呼吸酶的活性;作用于氧化细胞膜的不饱和脂肪酸,破坏膜的动力学性质;通过对核苷酸碱基的碘取代,还可导致细菌复制体繁殖障碍。从氯己定碘的生物学效应看,它可通过使蛋白质变性,破坏以核糖、磷脂蛋白为主要成分的细胞膜,阻碍细胞代谢,从而影响细胞功通讯作者刘辉(1971-),男,湖北仙桃人,副主任药师,博士,从事药物新剂型与新技术研究。电话E-mail:pharmacyman@126.com。能;同时,氯己定碘还能影响病原菌膜内外离子的正常分布,改变膜的通透性,使消毒剂直接渗入细胞内,阻碍DNA复制和转录,影响遗传信息的传递及蛋白质合成,使病原菌生长、繁殖受到抑制,最终死亡。2氯己定碘的合成按照电荷传递理论,在电性差别较大的两个分子间,多电子的分子向缺电子的分子传递电荷,这两个分子间产生电荷传递力,由这种力结合而成的络合物叫做传荷络合物或称为电子供受体络合物。传荷络合物是一种分子键化合物,是由分子间电子对键结合而成,其键能远小于化学键。氯己定属于典型的电子供体,而碘是典型的σ-电子受体,氯己定碘即是由电子供体氯己定和电子受体碘通过传荷络合反应生成的传荷络合物,常用合成方法有以下两种。第一种方法:将醋酸氯己定加入95%乙醇,50℃水浴加热15min,持续搅拌,制得溶液Ⅰ;另称取碘化钾溶于适量纯化水中,加入碘,搅拌使溶解,制得溶液Ⅱ;将溶液Ⅱ加入溶液Ⅰ,室温下避光放置1d。滤取上清液,pH试纸观察水洗滤渣至中性后,用乙醚溶解滤渣,经旋转蒸发挥去乙醚,真空干燥,即得。第二种方法:取醋酸氯己定溶于95%乙醇,置水浴中搅拌至溶解。用分液漏斗加碘溶液(取碘化钾溶于纯化水中,待溶解后加入适量碘,迅速搅拌使溶解),边加边搅拌,速度控制在60~80滴·min-1,滴毕后继续搅拌20min。反应液于室温放置冷却,加入一定量的水,置4℃冰箱过夜,待氯己定碘析出后,经重结晶、抽滤、干燥、研磨,即得。两种方法条件温和,操作步骤简单,产率较高,产物碘含量稳定,表明碘处于较稳定的络合状态,均可用于氯己定碘的制备。3氯必定碘消毒的制备和研究3.1氯己定碘类消毒氯己定碘难溶于水,可溶于乙醇等有机溶剂。目前已上市的产品有杭州杨驰医疗用品有限公司生产的杨驰复合碘消毒液(含有效碘2108mg·L-1,醋酸氯己定1000mg·L-1)和消毒棉签,这种消毒液是氯己定碘的乙醇溶液,消毒棉签则是蘸有氯己定碘醇溶液的密封棉签。魏兰芬等对杨驰复合碘进行杀菌效果、卫生毒理学和稳定性检测。结果表明,含有效碘20,40mg·L-1的消毒液作用10min,对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白念珠菌的杀灭率均为99.98%;小鼠急性经口毒性属于实际无毒类,小鼠蓄积毒性属弱蓄积毒性,小鼠骨髓微核实验阴性;家兔急性皮肤刺激实验、眼刺激试验均显示无刺激性。用棉签浸蘸400mg·L-1的杨驰复合碘液涂擦手臂皮肤,作用1min后,对自然菌的杀灭率为99.0%。这种氯己定碘醇溶液消毒效果良好,安全无毒,适用于皮肤黏膜的消毒。该消毒方法已载入卫生部《消毒技术规范》。3.2定碘微乳有效含碘量确定谢健群等利用微乳技术,使用乳化剂卵磷脂及助乳化剂聚山梨酯80,制得了氯己定碘纳米微乳。杀菌实验显示,氯己定碘微乳有效含碘量为37~75μg·mL-1时,作用30s,对大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌的平均杀灭率为99.99%。目前氯己定碘消毒剂多为含乙醇的溶液(含量为45%~75%),对创面及黏膜刺激性明显,氯己定碘纳米微乳剂在保留杀菌效能的同时还能减少对组织的刺激。微乳剂作为氯己定碘消毒剂的一种新型载体,具有研究开发前景。3.3氯己定碘对碘、碘的作用为减少氯己定碘消毒剂对皮肤和创面的刺激作用,提高其稳定性,李继国等采用药剂学方法,选择适宜的表面活性剂,将氯己定碘按增溶量溶于非离子表面活性剂中,制得了无醇型氯己定碘水溶液型消毒剂。该溶液剂是氯己定碘与非离子表面活性剂在水中形成的不定型络合物,作为包附碘外环境的非离子表面活性剂起增溶作用,而氯己定本身又是阳离子表面活性剂,它与非离子表面活性剂共同作为碘的载体,可使碘载于表面活性剂胶束的中央,以水溶性电荷迁移络合物的形式逐渐解聚,释放出游离碘,达到一种缓释效果。定量杀菌实验表明,含碘量为0.25%的氯己定碘,作用于大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和白念珠菌的杀菌率分别为99.26%,98.36%和98.66%。急性毒性试验中,所有动物均存活良好,未出现中毒及死亡。雌雄小鼠经口半数致死量(medianlethaldose,LD50)为6810mg·kg-1,为实际无毒。临床用于皮肤消毒与创口消毒时,无刺激性疼痛,伤口感染率显著下降。3.4氯己定碘唇膏为增加适用范围,李继国等将增溶后的氯己定碘加入硬脂酸、十八醇和白凡士林等加热融化后制得的油相中,混匀;将水相(含甘油)在不断搅拌下加入油相,冷凝后即制得氯己定碘软膏。毒性试验显示,LD50为4548mg·kg-1,接近无毒;皮肤刺激性试验观察局部反应,未见红斑与水肿形成。相比国外同类产品Betadine,氯己定碘软膏对枯草杆菌黑色变种ATCC9372的体外抑菌圈大3倍。本品无碘臭、无刺激、无毒、不染色,是一种比较理想的外用药物。3.5氯己定碘油剂的制备氯己定碘易溶于乙醇,而乙醇溶于蓖麻油,且蓖麻油富含蓖麻酸88%,也有抑制病原菌的作用,蔡海敏等以蓖麻油为基质制备了氯己定碘油剂。其制法为:取氯己定碘10g,加入适量乙醇溶液,待氯已定碘溶解后,再加蓖麻油至全量,搅匀,即得氯己定碘油剂。该油剂处方合理,配制简单,具有黏附、润滑、保护、清除鳞屑和结痂作用,缓和无刺激性。临床研究表明,氯己定碘油对手足癣及继发细菌感染疗效理想,作用彻底,治疗手癣有效率97.65%,足癣有效率96.32%。4氯己定碘可去除碘消毒氯己定碘的消毒效果不是氯己定和碘对病原菌灭活作用的简单叠加,而是综合两种消毒剂的优势。它不仅克服氯己定单独使用时,不可用于黏膜与破损皮肤消毒的缺点,而且掩盖了碘消毒剂的异臭味、易升华、易黄染、刺激性大等缺点,对革兰阳性和阴性菌、真菌等病原菌等均有显著的抑制和杀灭作用,氯己定碘作为一种高效、低毒、广谱的外用消毒剂,已广泛应用于临床。4.1含醇氯己定碘消毒杨红薇等比较了杨驰复合碘消毒液等4种消毒剂对皮肤消毒的临床试验,结果显示:1min内细菌杀灭对数值≥3的仅有含醇氯己定碘0.2%和0.5%的消毒剂原液,而其他消毒剂1min内杀灭金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌均未达到要求。LEE等使用氯己定碘消毒液对手术前皮肤消毒,随机观察患者3614例,经Meta分析,使用氯己定碘的成本较以前平均减少16~26美元,感染风险率显著下降。4.2手术切口皮肤消毒效果赵丹等采用现场采样检测方法,对30例外科手术皮肤消毒效果进行了检测.结果用含有效碘、醋酸氯己定与65%乙醇的皮肤消毒液擦拭消毒手术切口皮肤,经棉拭涂抹采样未检出存活菌,在手术连续5h后对手术切口皮肤采样检测,存活细菌总数为≤5cfu·(cm2)-1,未检出致病菌,结果证明用该碘消毒液作为手术切口皮肤消毒具有良好的杀菌效果。4.3细菌消毒效果冯丽芳等采用自身对照法,用复合碘棉签进行26例气管切开造瘘处皮肤消毒试验。对照组用75%医用乙醇、试验组用复合碘棉签对造瘘处进行260次消毒,与消毒前后进行细菌培养。结果显示:消毒前细菌样本培养阳性率为100.00%,消毒后对照组为2.69%,试验组为0。使用复合碘棉签对伤口的消毒,只需消毒一次,无需脱碘,对皮肤无刺激,减少消毒步骤,节省消毒时间。4.4皮肤消毒效果张秀惠等在妇科手术中使用氯已定碘进行阴部消毒后,不再用肥皂水、苯扎溴铵(新洁尔灭)溶液和0.9%氯化钠溶液冲洗。结果显示:消毒区域的皮肤及黏膜无皮疹、水泡和水肿等不良反应,无脱皮现象;65例Ⅰ类手术患者,除1例为乙级愈合,其余均为甲级愈合。操作步骤减少,感染率低,提高了工作效率。4.5氯己定碘溶液与复方硼砂检测邹皮萍等采用世界卫生组织推荐的Kirby-Bauer纸片扩散法和常规需氧、厌氧菌最低抑菌浓度测试法,比较0.05%氯己定碘含漱剂与复方硼砂漱口液的消毒作用。结果显示,0.05%氯己定碘含漱剂对口腔常见致病菌有较强菌作用,明显优于复方硼砂漱口液。4.6氯己定碘的高效作菌药黄晨用氯己定碘保守治疗颌面部间隙感染,穿刺抽出浓液后,注入氯己定碘水溶液冲洗脓腔,既能将脓腔消除,又利用氯己定碘的广谱、高效及快速的杀菌作用,直接杀灭感染区的致病菌,同时减少患者因手术切开引流而带来的痛苦。术中,氯己定碘与血液、脓液等接触时无混浊现象,保持了高度的稳定性和持久的消毒作用,对组织无刺激,不过敏,无损伤,预后良好。5氯己定碘的特点氯己定碘不仅对革兰阳性菌和革兰阴性菌有较强的杀灭和抑制作用,而且兼有抗厌氧菌和抗真菌活性,杀菌能力比氯己定和碘更强;急性毒性实验、口服蓄积毒性实验、皮肤刺激实验等毒理学实验结果表明,氯己定碘属低毒类物质。在使用上,氯己定