第六章 肿瘤生长、侵袭与转移

第六章、肿瘤生长、侵袭和转移影响生长速度因素:肿瘤细胞群体动力学肿瘤细胞的凋亡率肿瘤血管生成肿瘤的演进和异质性（一）生长速度良性肿瘤多数慢恶性肿瘤快良性恶性快一、肿瘤生长1、肿瘤生长动力学肿瘤的生长速度主要决定于肿瘤细胞的分化成熟程度。肿瘤的生长速度取决于下列因素：（1）、肿瘤细胞倍增时间：恶性转化细胞的生长周期与正常细胞一样，分为G0、G1、S、G2和M期。（2）、生长分数（growthfraction）；生长分数指肿瘤细胞群体中处于复制阶段（S＋G2期）的细胞的比例。在细胞恶性转化的初期，绝大多数的细胞处于复制期，所以生长分数很高。但是随着肿瘤的持续生长，不断有瘤细胞发生分化，离开复制阶段的细胞越来越多，使得大多数肿瘤细胞处于G0期。即使是生长迅速的肿瘤其生长分数也只在20％左右。

S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；G1期：DNA合成前期；M期：分裂期。

细胞周期SG1G2M细胞周期与肿瘤细胞生长分数静止期肿瘤细胞G0死亡细胞G0静止期肿瘤细胞处于增殖阶段的肿瘤细胞3、瘤细胞的生成与死亡：肿瘤的进行性生长及其生长速度决定于其细胞的生成大于死亡的程度。由于营养供应不足，坏死脱落以及机体抗肿瘤反应等因素的影响，在肿瘤生长过程中，有相当一部分瘤细胞失去生命力。肿瘤细胞的生成与死亡的程度共同影响着肿瘤的生长。缺血缺氧机体抗肿瘤免疫放疗，化疗肿瘤细胞的死亡肿瘤细胞死亡4、肿瘤血管形成临床与动物实验都证明，如果没有新生的血管供应营养，肿瘤在达到1～2mm的直径或厚度后，即10*7个细胞左右将不再增大。因此诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。由于肿瘤细胞同正常细胞一样，生存需要氧气，诱导宿主衍生形成肿瘤自身血管对肿瘤生长有重要的影响。在快速生长的肿瘤中有时细胞生长速度超过血管形成的速度，造成局部缺血性坏死。肿瘤血管形成受肿瘤释放的血管生成因子影响。如果能阻止或中和肿瘤血管生成因子的释放，则有可能抑制肿瘤血管形成，减少血供达到治疗肿瘤的目的。现已发现，由肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞(主要是巨噬细胞)能产生一类血管生成因子，如纤维母细胞生长因子、血小板衍生的内皮细胞生长因子、转化生长因子α、肿瘤坏死因子α、血管内皮细胞生长因子等。肿瘤细胞产生的FGF，它能通过其受体与相应的靶细胞结合。有增加内皮细胞的化学趋向性、促进血管内皮细胞分裂、毛细血管出芽生长、诱导蛋白溶解酶生成和有利于内皮细胞芽穿透基质等功能。此外，巨噬细胞产生的TNF－α也有促进内皮细胞分裂和刺激其游走的作用。新生的毛细血管既为肿瘤的生长提供了营养，又为肿瘤的转移准备了条件。因此对抑制肿瘤血管生成的研究是当前的研究热点之一。5、激素激素失衡可能在一些人体肿瘤的发展中起到作用，尤其是女性子宫内膜癌，乳腺癌和男性前列腺癌。有激素反应组织起源的肿瘤通常保留有细胞激素受体。因此有可能通过激素来控制这些肿瘤的生长（如睾丸切除术使前列腺癌生长停止，雌激素受体拮抗药治疗一些乳腺癌）。

6、肿瘤的演进与异质化

肿瘤的演进（progression）

：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进，包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面的差异—肿瘤的异质性有关。

指由一个克隆来源的瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。原因：单克隆性肿瘤的生长过程中，附加的基因突变作用于不同的瘤细胞，机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高的抗原性的亚克隆，而抗原性低的亚克隆则可以躲过机体的免疫监视，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性。致肿瘤生长过程中能保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆。肿瘤的异质化（heterogeneity）异质性表现在浸润、生长速度、激素反应、化疗及放疗敏感性等大多数良性肿瘤的生长方式良、恶性肿瘤均可呈此生长方式恶性肿瘤常见的生长方式

膨胀性生长：

Expansivegrowth

外生性生长：

Exophyticgrowth

浸润性生长:

Infiltrativegrowth（二）肿瘤的生长方式1、膨胀性生长生长缓慢，体积逐渐增大如膨胀气球，推挤周围组织特点：包膜边界清楚活动性好易切除多见于良性肿瘤子宫平滑肌瘤纤维瘤2、外生性生长特征：体表、体腔、管道器官常向表面生长形成突起乳头、息肉、菜花良恶性肿瘤均见外生性生长：发生在体表、体腔表面或管道器官（如消化道，泌尿生殖道等）表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物。这种生长方式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往也呈浸润性生长，又由于其生长迅速，血液供应不足，这种外生性肿物容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的癌性溃疡。乳头状瘤ExophyticgrowthExpansiveorExophyticgrowth神经纤维瘤病隆突性皮肤纤维肉瘤Exophyticgrowth3、侵袭性生长浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞分裂增生，侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内，如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织。因而此类肿瘤没有包膜，与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限。临床触诊时，肿瘤固定不活动。手术切除这种肿瘤时，切除范围比肉眼所见肿瘤范围为大，因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。特点：边界不清无包膜破坏周围组织固定手术不易切除胃癌:胃壁增厚结节状突起,肌层呈条索状浸润Infiltrativegrowth乳腺癌浸润脂肪组织呈蟹足、树根状生长肠腺癌浸润肌层平滑肌组织乳腺癌InfiltrativegrowthCarcinomaofthecervixInfiltrativegrowth二、侵袭（一）侵袭：有原发侵袭和继发性侵袭1．概念:恶性肿瘤从原发瘤或继发瘤向邻近的宿主组织侵犯或占领。2．侵袭的实质：（1）侵袭性瘤细胞占领邻近正常组织。（2）同时使邻近的宿主组织也发生变性（或坏死），后者主要是被动性变化，也可包括积极反应性改变。（3）瘤细胞占领和宿主组织变性在时间＆空间上都是进行性的。3．效应:（1）死亡,坏死（2）局部增生,血管增多（3）肿瘤细胞变异生长,在时间空间上同时进行通常所指的肿瘤细胞恶性行为，即指肿瘤细胞侵袭性和转移性。（二）侵袭过程的模式1、形态学模式:

A.肿瘤细胞向器官表面靠拢。B.瘤细胞用伪足贴在表面与内皮细胞粘连。C.瘤细胞用伪足以细胞的天然间隙达到基底膜。D.瘤细胞深入器官深部。E.形成癌窠。2、侵袭能力差异

A.与肿瘤细胞的本身亚群有关。B.相同瘤细胞群体在同一动物不同部位侵袭能力不同。C.相同瘤细胞接种的部位不一样,对器官有特异性。3、与器官之间的选择性A.易侵袭骨组织,结缔组织,易生长部位。B.不易侵袭主动脉,眼球,脑(有糖蛋白识别),有蛋白质抑制剂,皮下部位抵抗侵袭力最强.肝细胞和肺细胞粘膜易敏。C.特异肿瘤细胞具有对特异器官亲和性。Breastcancerischaracterizedbyadistinct

metastaticpatterninvolvingtheregionallymphnodes,bonemarrow,lungandliver.2.Tumourcellmigrationandmetastasissharemanysimilaritieswithleukocytetrafficking,whichiscriticallyregulatedbychemokinesandtheirreceptors.3.ThechemokinereceptorsCXCR4andCCR7arehighlyexpressedinhumanbreastcancercells,malignantbreasttumorsandmetastases.4.TheirrespectiveligandsCXCL12/SDF-1aandCCL21/6Ckineexhibitpeaklevelsofexpressioninorgansrepresentingthefirstdestinationsofbreastcancermetastasis.5.Invivo,neutralizingtheinteractionsofCXCL12/CXCR4significantlyimpairsmetastasisofbreastcancercellstoregionallymphnodesandlung.6.Malignantmelanoma,whichhasasimilarmetastaticpatternasbreastcancerbutalsoahighincidenceofskinmetastases,showshighexpressionlevelsofCCR10inadditiontoCXCR4andCCR7.7.Ourfindingsindicatethatchemokinesandtheirreceptorshaveacriticalroleindeterminingthemetastaticdestinationoftumorcells.（一）概念:

肿瘤细胞由其原发部位侵入淋巴管，血管或体腔部位，肿瘤细胞被血流，淋巴流带到另一部位或器官继续生长形成与原发瘤同样类型的肿瘤。三、肿瘤细胞转移肿瘤淋巴管血管体腔原发瘤继发瘤停留继续生长与原发瘤类似肿瘤转移（Metastasis）原发瘤转移瘤直接蔓延

肿瘤细胞沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵袭，破坏邻近正常组织或器官并继续生长。由细胞粘附因子介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少癌细胞与基底膜紧密附着(attachment)肿瘤细胞降解(degradation)细胞外基质癌细胞移出(migration)肿瘤细胞表达上皮性钙粘素下调肿瘤细胞高表达整合素肿瘤细胞分泌金属蛋白酶类等基质溶解酶肿瘤细胞分泌自分泌移动因子子宫颈癌直接蔓延示意图转移的特点（与直接蔓延比）局部浸润、播散、停留继续生长、转移瘤实质转移、间质不转移肿瘤转移途径淋巴道血道种植（二）转移途径:癌细胞→淋巴管→引流淋巴结→→→胸导管→血流

1、淋巴道转移癌多见多顺流，少逆流转移方式：瀑布式、跳跃式、逆行交叉式。转移位置：视肿瘤位置（与淋巴管回流途径有关）而定乳腺癌首先到达同侧腋窝淋巴结；肺癌首先到达肺门淋巴结,右锁骨上淋巴结；甲状腺癌转移到颈淋巴结；阴茎癌转移到腹股沟淋巴结；淋巴结转移：肿瘤细胞从局部淋巴结开始浸润，最终可到达身体的其它部位。转移部位的淋巴结增大,质地变硬，切面灰白色。有时有转移的淋巴结由于瘤组织侵出被膜而相互融合成团块。局部淋巴结发生转移后，可继续转移至下一站的其他淋巴结，最后可经胸导管进入血流再继发血道转移。但有时仅为淋巴结对肿瘤抗原的反应性增生。肾癌淋巴道转移肿大淋巴结淋巴结肿大乳腺肿块腋窝淋巴结淋巴道转移示意图原发瘤淋巴结输出淋巴管输入淋巴管

淋巴道扩散是癌扩散的常见方式，肿瘤细胞侵入淋巴管，需要形成栓子进入淋巴结。肿瘤细胞首先见于淋巴结包膜下或边缘窦内，最终累及整个淋巴结，而后突破包膜浸润局部组织或继续延淋巴系统扩散。

卵巢扩张的淋巴管中有胃腺癌转移输入淋巴管转移癌细胞边窦内转移癌淋巴滤泡

淋巴结转移性低分化腺癌淋巴结转移性腺癌淋巴道转移过程小结:

A.瘤细胞离开原发瘤,侵入淋巴管。B.瘤细胞在管内运行。C.进入淋巴输入管内。D.在淋巴结内的边缘窦停留与窦内内皮细胞粘附。E.粘附后,进行增殖形成转移灶。F.由边缘窦向中间窦扩散。G.由中间窦继续扩散,侵袭到髓,或占据全淋巴结。H.瘤细胞从输出管出来,再转移到其它淋巴结。特点大体淋巴结肿大、粘连、固定灰白镜下癌细胞浸润边窦→中间窦→髓窦淋巴道肉瘤多见随血流，转移到肝、肺多见原发瘤血管转移瘤（V/Cap)